第20期 QbD 申报资料取舍：不是打包上传全部开发数据

第 20 期 / 共 24 期生物制品 QbD · 深度版

ICH Q8/Q9/Q10 实施要点 · 阿达木单抗 / HPV疫苗 / EPO 三案例

本期导读

问题：QbD 申报是不是把开发数据打包上传？

论点：不是。ICH 明确指出并非所有开发研究和全部数据都需要提交——“资料多”和“研究充分”不是一回事，监管方要的是“足够支持信息”来理解开发方法和 Control Strategy。

落点：申报的本质：把“为什么这样开发”讲成监管能读懂的论证。判断一份资料该不该交，看它是否支撑某个论点；负结果若对关键决策有意义，也该以适当方式说明，而不是删掉。给出一张 QbD Submission 论证框架。

01｜先从一个真实问题开始

开发阶段做了大量筛选、DoE、风险评估、失败实验和模型。注册申报时是不是资料越多越能体现“研究充分”？

02｜本期的核心方法论——Enhanced QbD Regulatory Submission的Documentation Level

申报资料的质量不取决于页数。“资料很多”和“研究充分”是两回事：监管要的是能支撑论点的论证，而不是实验数据的全集。判断一项研究该不该交，就看它是否在支撑某个具体论点。

申报资料质量不取决于页数，而取决于论证是否成立。资料很多但逻辑很弱的情形很常见：研究报告堆了几百页，却说不清这些研究共同支撑什么论点。审评关注的不是做了多少实验，而是为什么做、得出什么结论、结论如何落到控制策略。

判断一项研究该不该交，就看它是否支撑某个具体论点。支撑的，写清方法摘要与结论即可，不必附原始数据全集；不支撑的，可仅内部留存。此外，对关键决策有意义的负结果也应以适当方式说明——删掉它们会让论证显得过于顺利，反而降低可信度。

('资料整理前先列一张“论点清单”，写出希望监管接受的几个核心结论，再把研究挂到论点下面。挂不上去的研究，通常就可以只内部留存。',)

本期重点不是“背定义”，而是建立一个判断顺序：

从“知道概念”升级到“能够做决策”

是否改变某个CQA或CPP判断；
是否改变风险优先级；
是否需要新的DoE、边界研究或Scale-up Verification；
是否需要建立或更新Model/Design Space；
是否需要修改Control Strategy；
是否需要改变Batch Release审查内容；
是否需要增加CPV监测；
是否需要通过PQS和Change Management重新打开旧结论。

03｜主案例：如果这是一支阿达木单抗

1. 阿达木单抗项目做过十轮早期筛选，并不意味着每一个原始实验都要完整放进CTD。

阿达木单抗项目做过十轮早期筛选，并不意味着每一个原始实验都要完整放进CTD。重点应围绕最终开发逻辑：为什么选择这些CQA、为什么这些因素被研究、研究怎样支持CPP/Design Space/Control Strategy。

2. 失败或负结果如果对关键决策有重要意义，应以适当方式总结，而不是为了“看起来漂亮”全部删掉。

失败或负结果如果对关键决策有重要意义，应以适当方式总结，而不是为了“看起来漂亮”全部删掉。

3. 申报材料应该让审评者顺着QTPP→CQA→Risk→Studies→Control Strategy读下来，而不是在不同模块中自行拼图。

申报材料应该让审评者顺着QTPP→CQA→Risk→Studies→Control Strategy读下来，而不是在不同模块中自行拼图。

4. 内部Peer Review最好包含研发、工艺、分析、质量和注册多专业，专门检查是否存在“结论写了但依据找不到”或“研究很多但决策逻辑不清”的问题。

内部Peer Review最好包含研发、工艺、分析、质量和注册多专业，专门检查是否存在“结论写了但依据找不到”或“研究很多但决策逻辑不清”的问题。

把结论写成一条可审计的证据链

真正执行时，建议把关键结论都写成下面结构：

Observation / Prior Knowledge↓ Scientific Hypothesis↓ Study / Risk Assessment / Model↓ Conclusion↓ Decision↓ Control / Verification

从开发报告走向商业现场

Material Specification或供应商管理策略；
CPP/非CPP分类与控制方式；
IPC/PAT/Model；
Design Space或Operating Range；
Product Specification；
Batch Release Review；
CPV监测指标；
Change Control触发条件；
Model Lifecycle Verification；
PQS中的知识更新要求。

04｜换个产品看看：HPV疫苗与EPO会一样吗？

HPV疫苗：同一个ICH原则，为什么关注点会换一套？

HPV疫苗申报可强调：与抗原/VLP质量、效价和控制策略直接相关的科学证据应突出，而不是按实验时间顺序堆积数据。

HPV 疫苗的申报论证要突出 VLP 结构与免疫原性的关系，这是审评关注的科学核心。

执行时建议永远保留一句话：

EPO：为什么糖蛋白特别适合理解QbD思路？

EPO申报中，如果糖基化模型、风险评估和过程控制共同支撑某个控制策略，应在文件中清楚展示这些元素之间的连接，而不是分散在互不引用的章节。

三种产品放在一起比较

维度	阿达木单抗（主案例）	HPV疫苗（横向）	EPO（横向）
产品理解切口	单抗结构、异质性、功能、杂质	抗原/VLP结构、效价、制剂	糖蛋白异质性、糖基化、活性
工艺关注切口	上游表达+多步纯化+制剂	抗原表达/组装/纯化/制剂	培养状态+糖基化+纯化
QbD共性	QTPP→CQA→Risk→Control，CQA 清单由产品特异证据决定	同样遵循 QTPP→CQA→Risk→Control，但抗原结构、VLP 组装与佐剂相关属性需单独建立	同样遵循 QTPP→CQA→Risk→Control，但糖基化使 CQA 边界与活性关联更敏感
不能直接复制	具体CQA/CPP结论	具体CQA/CPP结论	具体CQA/CPP结论

05｜一个最常见的误区

误区：QbD申报 = 提交所有数据。ICH恰恰强调“足够支持理解与评估”，而不是无限增加数据量。

纠正误区时，不建议只在培训里讲一遍，而应把它变成固定审查问题：

1.
这个结论对应哪个QTPP或CQA？
2.
证据是平台知识还是产品特异数据？
3.
适用范围是什么？
4.
Residual Risk是什么？
5.
如果未来发生原材料、设备、场地或Scale变化，什么条件触发重新评估？

06｜执行工具箱：本期模板可以直接套用

使用原则：以下模板是项目讨论工具，不是ICH强制格式。真正使用时应与企业PQS、开发阶段、产品类型和区域法规要求结合。

序号	需要填写的字段/问题	当前项目填写	证据/文件位置
1	拟议QbD元素
2	希望获得的监管结果
3	核心科学论点
4	支持该论点的关键研究
5	方法摘要
6	结果与结论
7	与Control Strategy的连接
8	哪些早期研究仅保留内部
9	哪些负结果需要说明
10	内部Peer Review发现与修订

模板怎么用，才不会沦为“又一张表”？

07｜项目执行：构建申报论证的六步会议法

第一步：先把论点写成一句可决策的话

不要写"把开发资料整理一下"。要写成："我们希望监管接受______（如某个设计空间或控制策略），核心科学论点是______。"

第二步：为每个论点匹配关键研究

论点与研究一一对应。没有论点支撑的研究，通常可以不交。

第三步：写方法摘要而非堆砌原始数据

监管要的是"你怎么做、为什么这么做、得出什么结论"，不是原始数据全集。

第四步：把结论连到控制策略

每个开发结论都要能落到日常控制，否则只是学术讨论。

第五步：处理负结果与内部留存研究

对关键决策有意义的负结果要以适当方式说明；不支撑论点的早期研究可仅内部留存。

第六步：完成内部 Peer Review 并留下修订记录

Peer Review 不是走过场，发现的问题与修订要可追溯。

08｜读者可直接使用的复核清单

在申报评审前，可以逐项回答：

[ ] 每个拟议 QbD 元素是否都有对应的希望获得的监管结果？
[ ] 核心科学论点是否已写成一句话？
[ ] 支持该论点的关键研究是否已列出？
[ ] 方法摘要是否清晰而非堆砌数据？
[ ] 结果与结论是否明确？
[ ] 与 Control Strategy 的连接是否已说明？
[ ] 哪些早期研究仅内部留存是否已判断？
[ ] 哪些负结果需要说明是否已列出？
[ ] 内部 Peer Review 是否已执行并有记录？
[ ] 是否避免了"资料越多越充分"的误区？
[ ] 每个论点能否追溯到具体文件位置？
[ ] 是否存在"只交结果不论证"的章节？

如果其中三项以上回答不清楚，说明申报资料很可能只是"开发数据的打包"。

09｜把本期放进真实项目治理：四种角色分别要问什么

研发/工艺团队要问：我做的这些研究，哪些真正支撑了申报论点？哪些其实可以只内部留存？

分析团队要问：分析方法与结果的呈现方式，审评人员能否读懂并复现逻辑？

质量团队要问：申报中的控制策略描述，与现场实际执行是否一致？

注册团队要问：如果审评追问某个论点，我们有没有准备好的补充论证路径？

这四类问题最好在申报资料定稿前同时提出，而不是等发补通知才补。

10｜证据充分性：什么时候可以停止整理？

申报资料的充分性，不看"交了多少页"，而看每个论点是否都有清楚的科学论证与可追溯的来源。

反方挑战：如果审评问"你凭什么这么定"，你能直接定位到支撑研究并给出论证，还是需要在几百页资料里"找一下"？后者说明资料组织还不足以支撑审评。

越接近关键质量承诺的论点，论证与可追溯性通常需要越扎实。

精讲问答｜本期常见困惑

Q：申报资料是不是越多越好？

不是。“资料很多”和“研究充分”是两回事。监管关注的是为什么做、得出什么结论、结论如何落到控制策略，而不是实验数据的总量。

Q：怎么判断一项研究该不该交？

看它是否支撑某个具体论点。支撑的，写清方法摘要与结论即可，不必附原始数据全集；不支撑的，可仅内部留存。建议先列论点清单，再把研究挂上去。

Q：负结果要不要写进申报？

对关键决策有意义的负结果应当说明。删掉它们会让论证显得过于顺利，反而降低可信度。写法上应说明它排除了什么假设、对结论有什么影响。

Q：内部 Peer Review 有什么用？

它能发现论证链条上的断点——某个结论缺少依据、某段论述与另一处不一致。留下评审记录和修订痕迹，也便于后续回答审评提问。

11｜回到我们的QbD主线

本期概念是：Enhanced QbD Regulatory Submission的Documentation Level。

12｜本期只记住3句话

1.
ICH明确指出并非所有开发研究和全部数据都需要提交，但需要提供足够支持信息帮助监管方理解开发方法和Control Strategy。
2.
申报不是把开发数据打包上传，而是把“为什么这样开发”讲成一个监管能读懂的论证。
3.
判断一份资料该不该交，看它是否支撑某个论点；负结果若对关键决策有意义，也该以适当方式说明。

13｜下一期，我们继续追一个真实问题

Section 4不仅讲“交多少”，还具体讲QRM、DoE和制造过程描述应该怎样组织。下一期做成一套申报写作模板。

第 20 期 · QbD 线路图

《24期读懂生物制品QbD · 深度版》第 20 期

生物制品 QbD 方法论演绎 · 所有具体工艺与结论须由产品特异证据支持

本文为方法论演绎，不代表任何具体上市产品的真实工艺或监管结论