ECA GMP/GDP问答3.0中文汇编，涉及活性物质GMP符合性与API进口书面确认

问：如何证明活性物质生产商的 GMP 符合性？ H+V 2011年4月

答：经修订的指令 2001/83/EC（兽医药品的指令 2001/82/EC）规定，生产授权持有人（manufacturing-authorisation holders）有义务仅使用按照起始物料 GMP 详细指南生产的活性物质作为起始物料。因此，立法将责任放在使用活性物质的生产授权持有人身上，并未预见对活性物质生产商进行强制性例行检查。

为就应如何确立活性物质生产商的 GMP 符合性提供指导，本网站发布了指导文件，包括作为共同体程序一部分的“关于主管当局何时适宜对作为起始物料使用的活性物质生产商的场所进行检查的指南”。该文件指出，通常期望生产授权持有人通过对活性物质供应商进行审计，获得其所用活性物质系按照 GMP 生产的保证。

此外，本页上关于活性物质生产商审计的若干问答提供了进一步指导。

问：如果活性物质供应商已由欧洲经济区（EEA）成员国的检查机构检查过，且可提供有效的 GMP 证书，我是否还需要对该供应商进行审计？ H+V 2006年7月

答：生产授权持有人有时会将检查机构的角色与其自身的义务相混淆，然而，当可获得由欧洲经济区（EEA）互认协议（MRA）伙伴或其他公认主管机关签发的检查报告和 GMP 证书时，这些可以为生产授权持有人提供有用信息。

但是，仅凭这些不能履行生产授权持有人的法定义务或 GMP 指南第 5.29 条的要求，不过生产商可采用基于风险的方法，将这些检查结果与其他支持性信息结合使用，以确定其对活性物质供应商自身审计计划的优先次序。

问：由第三方进行的审计是否可以接受？ H+V 2025年4月

答：作为联盟程序一部分发布的“关于主管当局何时适宜对作为起始物料使用的活性物质生产商的场所进行检查的指南”文件指出，期望生产授权持有人通过对活性物质供应商进行审计，获得其所用活性物质系按照 GMP 生产的保证。指令 2001/83/EC 第 46(f) 条规定：“生产授权持有人应亲自，或在不损害本指令所规定其责任的前提下，通过依合同代表其行事的实体，核实此类符合性”。生产商可能不具备进行自身审计所需的专业知识或资源，因此可以合同方式委托第三方进行相关审计。MIA 持有人可以依赖活性物质生产商对其活性物质中间体供应商进行的审计，前提是 MIA 持有人与活性物质生产商之间存在适当的合同安排。

GMP 指南第 5.27 条要求，起始物料供应商的选择、确认、批准和维持，以及其采购和接收，应由当前了解供应商、供应链及相关风险的员工执行。

由生产授权持有人自身进行的审计应构成生产商质量保证体系的有机组成部分，并遵守基本 GMP 要求，即由具备适当资质和经过培训的员工按照经批准的程序进行。应妥善记录。主管当局可在必要时对这些方面进行检查。

若涉及第三方，相关安排应遵守 GMP 指南第 7 章。应有证据表明合同委托方已针对上述各方面对合同受托方进行了评估。

所有相关方均应知悉，与审计相关的审计报告和其他文件在需要时可供主管当局检查。这通常应提供充分保证，证明第三方所作审计的结果可信，从而免除生产授权持有人自身进行审计的需要。第三方合同安排可能导致一个或多个相关方产生利益冲突。应将利益冲突视为任何可能影响审计员判断、从而导致审计报告可能无法针对 EU GMP 要求提供完整、公正评估的影响因素。

因此，MIA 持有人应确保已作出安排，保证对任何利益冲突进行申报，并在已申报的情况下，评估其对审计公正性的影响。

潜在的利益冲突可能来自不同来源，例如可包括：

• 审计员声明其与受审公司存在财务、家庭或社会关系。

• 审计员声明其曾受雇于受审公司，并可能在审计期间被出示由其签发、审查或批准的文件的。

• 声明将因审计报告的出售或供应而获得商业利益的合同审计员或公司（尤其是在使用同一活性物质供应商的不同生产授权持有人之间共享审计报告的情形）。

• 声明将因审计结果成功而获得经济利益的审计员，例如通过支付奖金、或仅在结果成功时付款，或被聘为顾问（提供建议）而非专门进行公正审计的人员。

API 起始物料的定义，以及因此哪些步骤应在 GMP 下进行，是一个可能产生利益冲突的关键方面，特别是在 API 中间体在与最终 API 生产场所不同的场所生产的情况下。

除确保利益冲突得到申报的安排外，每个审计机构还应具备支持审计质量和完整性的质量体系。

若第三方审计员或合同公司已经申报了利益冲突，其应记录利益冲突的性质、可能对审计实施产生的影响，以及如何确保对受审方 GMP 符合性状况的整体评估。

此议题应在技术合同安排中予以处理。合同委托方采取的任何措施应予以记录，例如审计员的签署承诺。应识别审计员或合同方存在或不存在利益冲突。

QP（质量受权人，Qualified Person）应确保第三方审计报告的最终书面评估和批准包括对审计员及/或合同方所作利益冲突申报或缺失的评估。

利益冲突可能在 QP 已经依赖第三方审计报告之后才显现，QP 可能有必要进行回顾性评估。

上述原则可用于不同生产授权持有人之间的联合审计，或药品生产商共同委托第三方审计员并在审计前进行签署合同的情形，前提是所用同一活性物质供应商，且审计范围可证明适用于共同关注的活性物质。

问：基于问卷、文件审查、ISO 9000 认证、分析检测结果以及与供应商的历史经验进行远程评估，是否可以接受？ H+V 2016年7月

答：EEA 检查机构一般并不赞同“基于文件的审计（paper-based audits）”本身，因为它们无法提供与现场评估同等的保证水平，但承认其在基于风险的策略中可发挥作用。

在可获得近期正面检查信息且过去已完成满意审计的情况下，它们可能尤其适用。它们不能替代对活性物质供应商的现场审计，但可作为生产商审计计划中有用的临时性过渡措施。

问：新要求对药品进口商有何影响？ H+V 2006年7月

答：进口商是生产授权持有人，因此指令 2001/83(2) 第 46f/50f 条的义务适用于他们。对于进口商，由将活性物质用作起始物料的第三国生产商进行的第二方审计可能是另一种选择。

进口商已有义务确保第三国生产商符合与欧洲共同体等同的 GMP 标准，并应已按照 GMP 指南第 7 章建立安排。因此，他们应完全确信第三国生产商已充分证明，其用于销往欧洲共同体的产品的活性物质系按照 GMP 生产。

进口商当然可以选择自行或通过第三方核实活性物质供应商的 GMP 标准。无论选择何种方式，上述问答同样适用。

问：是否可以请求对活性物质生产商进行自愿检查？ H+V 2015年2月

答：首先，仅使用按照 GMP 生产的活性物质的责任在于生产授权（MA）持有人。由 EEA 主管机关对活性物质生产商进行的检查并不能免除 MA 持有人的该责任。

指令 2001/83/EC 第 111(1f) 条和指令 2001/82/EC 第 80(1) 条，规定相关成员国主管当局应起始物料生产商的特别请求进行起始物料生产商检查。检查请求应向场所所在处的 EEA 主管当局提出，或在场所位于第三国的情况下，向在该第三国将起始物料用于药品生产的主管当局提出。如不属于上述情况，则可向任何 EEA 主管机关提出。

此类请求能否得到满足并无保证，因为主管当局主要运用基于风险的原则来规划起始物料检查。因此，当起始物料生产商申请自愿检查时，这并不构成主管当局启动检查的义务。

问：申报者须知（notice to applicants）要求提交由质量受权人（QP）签署的声明，证明所用活性物质系按照 GMP 生产。我的产品广泛使用的活性物质通常并非作为药用活性物质使用，我在确认符合性方面遇到一些困难。我应如何提供所需的声明？ H+V 2008年9月

答：成品和活性物质的全面 GMP 符合性是生产授权持有人的法律义务。公认的是，对于少数药品，活性物质的首要用途不在药品中，因此生产商可能并非旨在满足代表其业务量微不足道比例的药品客户的特定要求。

通常应寻找替代来源，但在例外情况下，生产授权持有人应评估并记录 GMP 的符合程度，并为接受任何减损（derogation）提供基于风险的理由。

QP 提供的声明应详细列明声明所依据的基础，即所采用的标准提供与 GMP 同等的保证水平。欧洲药品管理局（EMA）将收集采用该方法的经验，可作为今后讨论相关指南修订的基础。

问：在检查期间，检查员为何有时会要求查看药品生产商对活性物质生产商进行的审计报告？ H+V 2013年5月

答：检查员在检查期间可能需要查看审计报告，作为评估生产授权持有人用于确认活性物质生产商或供应商 GMP 符合性体系的一部分。检查员期望在要求时看到这些报告的完整细节，包括来自受审场所的反应、所提出缺陷的关闭或所作承诺的标示。

问：对第三方审计报告书面最终评估的内容有何期望？ H+V 2025年4月

答：当审计由第三方进行时，QP 负有确保审计报告得到适当评估的最终责任。书面最终评估文件应提供该评估的可理解摘要，并应随时可供获取，且在要求时与主管机关共享。

该评估应包括审计过程和审计报告在审计前、中、后识别的所有预期要素。特别是，包括合同安排的核实、审计的范围和适当期限、考虑审计范围的审计员充分能力、计划的审计频率，以及 CAPA（纠正和预防措施）是否充分及如何跟进。应讨论识别出的任何利益冲突。

问：检查员对药品生产商对活性物质生产商所作审计报告的内容有何期望？ H+V 2013年5月

答：至少，报告应包括以下内容：

• 场所的完整邮政地址。审计员须以全名标识，并记录其雇主。若审计系代表其他方进行，应在报告中明确。若通过第三方获得审计报告，生产授权持有人负责确保审计报告的有效性和公正性。参与审计的关键员工的身份应与其角色一并记录。应记录安排审计的人员完整联系方式，包括联系信息（电子邮件地址、电话号码）。应记录审计日期，若未在现场度过的整天，应澄清整天的等效天数。应记录审计期限的理由。若在例外情况下，审计不得不限制为少于审计范围所需的现场天数，应解释原因，并针对场所 GMP 状况的结论提供理由。应记录活性物质生产商背景信息；这应包括公司所有权、场所年限、总雇员人数以及所审计特定产品的雇员人数。还应针对每个被审计活性物质澄清该场所在其生产中的角色，例如场所是否进行完整生产或仅进行部分生产。

• 审计范围应明确说明，例如涵盖了哪些活动（针对欧盟 GMP 第二部分 / 国际人用药品注册技术协调会（ICH）Q7 章节）。审计未涵盖的活动也应明确记录。审计员应识别针对受审场所或产品特定的高风险领域。例如，这些可包括但不限于：

o 工艺、清洁或验证；

o 与其他活性物质或其他物质交叉污染的风险；

o 生成未知杂质的可能性；

o 通过物料搬运或包装造成物料和产品混淆的风险；

o 变更控制；

o 偏差记录或管理；

o 活性物质容器的安全密封以及运输的安全或温度控制。

• 作为持续供应商审计计划一部分进行的后续审计，可缩小范围，聚焦于最高风险领域。在此情况下，应识别并论证最高风险领域。

• 应记录直接纳入审计范围的所有活性物质清单，以及场所生产的其他活性物质或中间体（或其他产品）。

应有清晰的记录，说明产品、生产阶段和受审建筑。若拒绝进入场所任何相关区域，应记录并解释。清单应澄清审计范围内的哪些活性物质在多用途设备或建筑中作为最终产品或任何中间阶段生产。

• 应记录由同一生产授权持有人或代表其进行的任何先前审计的日期。若任何审计未以正面 GMP 符合性状况结束，应记录此情况的简要原因摘要。

• EU GMP 第二部分的每个适用章节应构成报告的章节，并附所检查内容、关键发现和各章节要求符合性的摘要。报告应清晰说明针对每个受审活动的发现，特别关注高风险领域。审计期间识别的任何 GMP 缺陷必须清晰记录，并界定其严重性。应在报告或支持性标准操作规程中解释用于缺陷分类（例如关键、主要或次要）的分类体系。

• 活性物质生产商对审计的反应应由审计员审查。审计员应评估纠正和预防措施及其完成的时限，以确定其是否适当。应根据风险要求进一步澄清或完成证据。

• 一旦收到并评估了纠正和预防措施的状况，审计员应记录其状况摘要。最终报告应提出总体建议。摘要应包括审计员是否认为这些措施令人满意。

负责 QP 应确保其本人或受委派者同意最终报告的总体建议。QP 在不知晓审计员正面建议的情况下，不得放行相关药品。该建议应包括场所的 GMP 符合性状况，以及审计员是否支持在成品生产场所对物料接收减少控制。

• 应建议重新评估期。

• 最终报告应由至少主审审计员签署并注明日期。

问：活性物质审计员应如何具备资质？ H+V 2013年5月

答：审计员应具备足够的科学、技术及其他经验，使其能够针对计划的审计范围，对活性物质生产商进行充分、彻底的审计。若拟任审计员在活性物质生产领域缺乏适当水平的直接经验，其应接受与审计相关领域的书面培训和评估计划，考虑审计员在审计中的预期角色以及审计期间可能遇到的技术。审计员还必须在 EU GMP 第二部分的知识和理解以及一般审计技术方面接受培训和评估。培训和评估应充分记录。

受聘审计员的资质和经验要求与生产授权持有人自身审计员的要求相同。

问：活性物质生产商的常规重新检查频率是多少？ H+V 2015年2月

答：指令 2001/83/EC 第 111(1b) 条要求成员国建立监督体系，包括基于风险、在位于其领土上的活性物质生产商、进口商或分销商场所进行适当频率的检查。

根据联盟程序汇编中可获取的“药品生产商检查基于风险规划模型”文件，无菌和生物活性物质被视为相对较高风险。因此，主管当局可决定对这些物质施加更高或固定的检查频率。

问：当在注册档案的活性物质部分描述生物活性物质与辅料的配制时，应适用哪些 GMP 要求？ H+V 2017年2月

答：质量部分 1 的问答，论述活性物质配制可在 CTD 第 3.2.S 节下描述的例外情况。

对于生物活性物质的生产，适用 GMP 指南第二部分和附录 2。虽然质量风险管理原则也适用于生物活性物质的配制，但 GMP 第一部分以下方面更适当，并作为最低要求：

• 应特别强调配制活性物质的构成性辅料的管理。应根据 GMP 第一部分 4.14 定义辅料的质量标准，并应适用欧洲药典各论。辅料供应商的批准、维持和审计应基于质量风险管理，依照 GMP 第一部分 5.29 以及欧盟关于确定人用药品辅料适当药品生产质量管理规范的正式化风险评估指南。应根据 GMP 第一部分 5.28 建立药品生产商与辅料生产商之间的协议。

用于配制活性物质的辅料取样应符合 GMP 附录 8，辅料留样应在药品生产商责任下保存（依照 GMP 第一部分 1.9(viii) 和 GMP 附录 19）。

配制活性物质生产商使用的辅料应纳入定期质量审核（依照 GMP 第一部分 1.10(i)）。

• 应考虑将用配制活性物质生产的、存储至最长存放时间的成品批次，纳入药品的持续稳定性计划，依照 GMP 附录 2 第 67 条和 GMP 第一部分 6.28。

• 当外包时，配制活性物质的生产应通过与中间药品生产外包相同的方式管理，充分应用 GMP 第一部分指南第 7 章的要求。

问：对于用作活性物质的非转基因粉碎植物和草药提取物的生产，哪些 GMP 要求适用于粉碎和初始提取步骤？

答：关于适用于用作活性物质的粉碎植物和草药提取物早期生产步骤的 GMP 要求的问答

参考编号：EMA/INS/GMP/48514/2021 英文 (EN) (118.76 KB - PDF) 首次发布：05/02/2021

查看

问：书面确认的新规则何时适用？

答：自 2013 年 7 月 2 日起适用。自此日期起进口到欧盟的任何活性物质均受书面确认规则的约束。

问：书面确认规则是否也适用于兽用药品的活性物质？

答：否。该规则仅适用于人用药品的活性物质。

问：书面确认规则是否也适用于血液血浆？

答：否。但是，具有药理、免疫或代谢作用的血浆加工衍生物被视为活性物质，因此需要书面确认。

问：书面确认规则是否适用于用于研发试验药品的活性物质？

答：进口用于生产非授权研发试验用药品的活性物质，排除在规则之外。

进口用于生产授权研发试验用药品的活性物质，应满足指令 2001/83/EC 的要求并随附书面确认，除非有证据证明进口 API 的全部数量将用于生产专供研发试验用的授权药品的批次/单位。在后一种情况下，这些授权药品的批次/单位不在指令 2001/83/EC 范围内，其生产中使用的 API 豁免于书面确认规则。

问：书面确认规则是否适用于未经进口而带入欧盟的活性物质（“引入”的活性物质）？例如引入随后又出口的活性物质。

答：否。书面确认规则仅适用于人用药品活性物质的进口。

问：如果在向欧盟出口活性物质时，尚不知道该活性物质是否用于人用药品，怎么办？

答：如果货物未随附书面确认，该活性物质不能用于人用药品。

问：书面确认是否预期确认符合欧盟规则？

答：否。书面确认必须确认符合与欧盟适用规则“等效”的 GMP 规则。

问：在我的非欧盟国家，活性物质生产的适用标准是世界卫生组织（WHO）活性物质良好生产规范——第四十四次技术报告第 957 号（2010 年）附录 2。根据欧盟立法要求，这些标准是否与欧盟的标准等效？

答：是。

问：在我的非欧盟国家，适用标准是 ICH Q7。根据欧盟立法要求，这些标准是否与欧盟的标准等效？

答：是。

问：书面确认是否必须由中央、地区或地方主管机关签发？

答：每个非欧盟国家自主决定由该国哪个机构签发书面确认。该非欧盟国家可决定在中央、地区或地方层面签发书面确认。

问：规则是否也适用于进口成品药品中所含的活性物质？

答：否。关于成品药品，适用成品药品进口规则（进口授权和质量受权人批放行，见指令 2001/83/EC 第 40(3) 条和第 51 条）。这些规则保持不变。

问：用于生产活性物质的起始物料或中间体（例如通过纯化或进一步合成）是否也需要书面确认？

答：否。用于生产活性物质的此类起始物料或中间体不符合指令 2001/83/EC 第 1(3a) 条的定义。

问：对于已与辅料混合、但尚未成为成品药品的进口活性物质，是否也需要书面确认？

答：否。成品的这种部分生产不属于书面确认规则范围。

问：在欧盟生产的制剂成品仅用于出口的情况下，是否也需要书面确认？

答：是。

问：谁检查进口活性物质是否随附书面确认？

答：这应由成品药品的生产商核实。也可由活性物质进口商在进口时核实。

此类检查是否进行的核实取决于进口活性物质的成员国的转化法律。可通过以下方式核实：

问：我如何核查书面确认是否真实？

答：您应联系活性物质生产商或非欧盟国家的签发机关。

问：书面确认是否发送给欧盟监管当局？

答：否。书面确认随进口活性物质一同附带。

问：书面确认是否必须随药品上市许可授权申请一并提交？

答：否。

问：书面确认是否针对每个批次/货物签发？

答：否。书面确认按生产工厂及该场所生产的活性物质签发。

问：每个进口货物是否都必须随附书面确认？

答：是。

问：随进口活性物质货物附带的书面确认为副本，是否可以接受？

答：是，前提是原始书面确认仍然有效。

问：关于“等效”药品生产质量管理规范标准的书面确认，非欧盟国家的签发机关是否可以依据欧盟主管机关或适用等效药品生产质量管理规范的其他主管机关（如美国 FDA）的检查结果？

答：是。在此情况下，书面确认应指明哪个主管机关检查了该场所。

问：关于“等效”药品生产质量管理规范标准的书面确认，非欧盟国家的签发机关是否可以依据过去进行的检查？

答：是。没有必要专门为签发书面确认而进行现场检查。

问：书面确认的有效期是多久？

答：书面确认的有效期由非欧盟国家的签发机关确定。

问：书面确认提及“不预先通知的检查（unannounced inspections）”。这是否意味着必须已经进行了不预先通知的检查？

答：否。更确切地说，作为整体的监督体系（包括不同类型的检查，如不预先通知的检查）必须确保对公众健康的保护至少与欧盟等效。

问：如果活性物质在非欧盟国家“A”生产，但经由非欧盟国家“B”进口到欧盟，谁必须签发书面确认？

答：随进口活性物质附带的书面确认必须由生产该活性物质的非欧盟国家（即非欧盟国家“A”）签发。

问：书面确认模板提及“确认编号（confirmation number）”。该编号是否必须是每个国家的顺序号？

答：否。该编号由非欧盟国家的签发机关赋予。

问：书面确认模板提及签发机关中的“负责人（responsible person）”。该负责人是否必须具备特定资质？

答：否。此语境下的“负责人”是指在行政机构内负责签发书面确认的人员。

问：根据书面确认模板，关于不符合性发现的信息应提供给欧盟。该信息应发送给谁？

答：该信息应发送给欧洲药品管理局（EMA）（[email protected]）。

问：在非欧盟国家与欧盟之间存在“互认协议（Mutual Recognition Agreement, MRA）”的情况下，是否也需要书面确认？

答：是。书面确认程序独立于互认协议的存在。

问：如果生产工厂位于非欧盟国家“A”，书面确认能否由另一非欧盟国家（非欧盟国家“B”）的机关签发？

答：否。

问：书面确认要求是否有例外？

答：委员会发布一份国家名单，这些国家在其请求后，经评估被认为具有与欧盟等效的药品生产质量管理规范规则。在这些国家生产的活性物质不需要书面确认。

另见第 27 和 28 问。

问：我在哪里可以找到不适用书面确认要求的非欧盟国家名单？

答：该名单发布于《欧洲联盟官方公报》，并在此处转载：http://ec.europa.eu/health/human-use/quality/index_en.htm。

问：迄今为止有多少个非欧盟国家请求列入名单？

答：迄今为止请求列入的非欧盟国家名单可在此处获取：http://ec.europa.eu/health/human-use/quality/index_en.htm。

问：委员会将于何时发布该名单？

答：一旦等效性评估完成，委员会将在名单上增加额外的非欧盟国家。等效性评估从非欧盟国家提出请求起需要数月时间。

问：非欧盟国家如何请求列入名单？

答：请求通过致函 DG SANTE 总干事的方式提出。其应包含进行“等效性评估”的相关信息。关于程序和应提交文件的更多信息可在此处获取：http://ec.europa.eu/health/human-use/quality/index_en.htm，“第三国名单”章节下。

相关信息也可直接发送给委员会内负责部门（[email protected]）。

问：即使我的生产场所最近已由欧洲委员会的欧洲药品质量管理局（EDQM）检查过，我是否仍需要书面确认？

答：是。书面确认程序独立于此类检查活动。另见第 31 问。

问：即使我的生产场所最近已由欧盟成员国检查过，我是否仍需要书面确认？

答：是。书面确认程序独立于此类检查活动。但是，在例外情况下且为确保药品可得性所必需时，在欧盟成员国检查后，该成员国可决定在不超过 GMP 证书有效期的期间内免除书面确认要求（“豁免（waiver）”）。

问：我希望由欧盟成员国进行检查。我在哪里“申请”此类检查？

答：您应通过以下任何一方：

• 活性物质的任何注册进口商；

• 使用该活性物质的任何生产授权持有人；

• 列明该活性物质生产商的任何上市许可持有人

向其所建立的欧盟成员国的国家主管当局提出。

问：当书面确认所涵盖的活性物质生产场所在经欧盟成员国检查后发现 GMP 不符合时，会发生什么？

答：欧盟成员国针对特定场所和 API 签发的 GMP 不符合声明，在该不符合性解决之前，取代相应的书面确认。

问：我在哪里可以找到收到 GMP 不符合声明的活性物质生产场所名单？

答：GMP 不符合声明存储于 EudraGMDP 数据库（http://eudragmdp.eudra.org/inspections/displayWelcome.do）并公开可获取。

问：在书面确认有效期内生产的 API 批次，在书面确认过期后能否进口到欧盟？

答：第 46(b)(2)(b) 条规定，活性物质只有在按照 EU GMP 或等效规范生产，并随附出口第三国主管机关签发的书面确认（其中特别证明：(1) 适用于该生产工厂的 GMP 标准与欧盟等效；(2) 对该工厂 GMP 符合性的监督确保对公众健康的保护等同于欧盟）的情况下，方可进口。

可以合理地认为，书面确认所提供的等效性保证适用于书面确认范围内、在书面确认有效期内放行销售的任何 API 批次，即使其未在该时间段内出口。

在此背景下，因此可以认为，随附已过期的书面确认（WC）的 API 进口到欧盟是可接受的，前提是随货物的文件 (1) 明确证明整批货物在书面确认到期日之前已由质量部门生产并放行销售；且 (2) 提供了为何无法提供有效书面确认的合理理由。

问：在允许远程 RP（负责人，Responsible Person）活动的情况下，应适用哪些条件？

答：RP 活动在所有情况下都应在欧盟/欧洲经济区（或北爱尔兰）境内进行。

问：批发商和经纪人如何知道他们是否收到了可疑报价？ 2024年12月

答：购买或接收药品的分销商及其他人必须意识到提供给他们的产品系伪造、不合法或以其他方式不具备完全质量的风险。然而，往往难以揭露报价是否可疑。

关于可疑报价的一些指导可从欧盟（EU）人用药品 GDP（良好分销规范）指南第 5.2 条理解。

当与新供应商签订新合同时，批发商应进行“尽职调查（due diligence）”检查，以评估对方的适宜性、能力和可靠性。应注意：

• (i) 供应商的声誉或可靠性；

• (ii) 更可能被伪造的药品报价；

• (iii) 通常仅限量供应的大批量药品报价；以及

• (iv) 超出范围的价位。

欧盟（EU）兽用药品 GDP 法规第 21.2 条给出了类似指导。

当与新供应商签订合同时，第 1(2) 条所指人员应进行所谓的尽职调查检查，以评估对方的适宜性、能力和可靠性。尽职调查检查应考虑：

• (a) 供应商的声誉或可靠性；

• (b) 更可能被伪造的兽用药品报价；

• (c) 通常仅限量供应的大批量兽用药品报价；

• (d) 供应商处理的兽用药品异常高的多样性；

• (e) 异常低廉的价格。

此外，药品的买方可考虑以下方面。符合以下各点的报价可能可疑。

• 高需求药品的报价，例如供应短缺的产品。

• 通过聊天应用或非传统渠道沟通的报价——WhatsApp、Telegram、Facebook 及类似渠道。

• 报价的紧迫性。给出极短答复时间的报价。

• 报价中产品的图片，其中唯一标识符（“2D 码”）指示包装已停用，或防篡改功能已破损。

• 由未列入 EudraGMDP 数据库（针对批发商、生产商或进口商）或国家主管当局保存的官方存储库（针对经纪人）的经纪人、批发商、生产商或进口商发出的报价。

• 供应商尚未手头有货但声称稍后可获得的报价。

• 从经济角度出乎意料的药品报价，例如高价国向低价国销售。

• 从语言或地理角度出乎意料的药品报价，例如一个成员国的批发商向另一成员国提供带有目标国标签的包装。

为核实批发商身份，请使用 EudraGMDP 数据库。为核实经纪人身份，请使用 HMA（国际药品监管当局联席会议，Heads of Medicines Agencies）提供的链接至 NCA 的存储库。

人用药品 GDP 指南第 5.2 条规定如下：

批发商必须仅从本身持有批发分销授权、或持有涵盖相关产品之生产授权的人处获取其药品供应（指令 2001/83/EC 第 80(b) 条）。

法规 (EU) 2019/6 第 101 条规定，批发商应仅从生产授权持有人或其他批发分销授权持有人处获取兽用药品。

为进口目的（即为了将这些产品投放欧盟市场）从第三国接收药品的批发商，必须持有生产授权（指令 2001/83/EC 第 40(3) 条和法规 2019/6 第 88(1c) 条）。

即使未明确规定，这也禁止从药房（或其他向公众供应药品者）向批发商供应药品，但人用 GDP 指南第 6.3(ii) 条或兽用 GDP 法规第 30(c) 条所述的退货（即药品从药房退回供货批发商）除外。

问：批发商和经纪人如果得知可疑报价，应怎么做？ 2024年12月

答：任何得知有实据可疑报价的批发商或经纪人，应立即联系国家主管当局以及上市许可持有人。

这源自欧盟（EU）人用药品 GDP 指南第 5.1、6.1、6.4、10.2、10.4 条，以及法规 (EU) 2021/1248 关于兽用药品批发商的第 10.3、18.1(m)、20.1、31 条。

分销商或经纪人应联系主管机关和上市许可持有人，无论其自身是否收到疑似伪造产品，还是得知向他人发出疑似报价，例如代表另一行为者核实包装唯一标识符时。

问：WDA（批发分销授权，Wholesale Distribution Authorisation）持有人员工可要求并控制何种上市放行证明，以确保从另一成员国收到的兽用药品可转入可销售库存？ 2022年10月

答：批发商应首先确保其在联盟内分销的所有兽用药品均受上市许可、注册或其他种类授权（平行贸易、进口授权……）覆盖。此外，它们应确保在获得已在欧盟和欧洲经济区国家获准销售保证之前，不得将这些兽用药品转入可销售库存。

根据法规 2019/6 第 97 条，负责生产和批放行的质量受权人应编制控制报告，确定每批兽用药品系按照药品生产质量管理规范生产，并依照上市许可条款进行了检测。此类控制报告在整个联盟内有效。

在成员国已按照法规 2019/6 第 97 条接受控制的兽用药品批次，若随附质量受权人签署的控制报告，则在将销售的另一成员国免于控制。

在此背景下，批发商应检查来自另一成员国的兽用药品批次是否随附制造商质量受权人已认证成品批次的证据。此检查可通过不同方式进行：基于文件的检查（控制报告副本）、电子检查或与供应商（生产商或批发商）约定的其他等效系统。

问：用于人用药品的活性物质生产商和进口商的注册要求是什么？

答：指令 2001/83/EC 第 52a 条要求的活性物质（以及活性物质中间体，即粗活性物质或其他活性物质中间体，其生产在注册档案中描述）生产商和进口商的注册要求，总结于下表。

问：我们生产用于临床试验用药品（IMP）的片剂，其中部分含有青霉素或其他 β-内酰胺类。MHRA 是否需要了解此类生产？

答：是。MHRA 确实需要了解此类生产，其带来特殊的 GMP 考量（生产含强效活性物质（API）剂量的例子亦是如此）。请在申请表中包含描述此类生产的相关信息。

此外，作为检查前合规报告的一部分，要求提供贵设施内处理的活性物料/产品类型详情，且交叉污染预防是 EU GMP 第 3 章和第 5 章修订后检查的重点。

问：我们生产的 IMP 纯粹用于出口到欧洲经济区以外的国家。我们是否需要 MIA(IMP)？

答：是。无论 IMP 是用于英国、欧洲经济区成员国还是非欧洲经济区成员国（第三国），生产 IMP 都需要 MIA(IMP) 许可。

问：关于兽医临床试验和 IMP 的监管状况是什么？

答：*（源文至此截断，原文未提供完整答案。）*