APIC 注册起始物料（RSM）审计指南中文译文列出各章节要求

3.0质量管理

3.1原则

3.10 质量应是所有参与生产的人员的责任。

3.11 各生产企业应建立、形成并实施有效的质量管理体系。

3.12 应有一个能够独立行动的质量部门放行或拒绝放行不受生产企业控制的RSM。

3.13 所有与质量有关的活动和职责都应规定并形成文件。

3.14 所有与质量有关的活动应在实施时进行记录。

3.15 偏离既定程序的质量关键偏差应形成文件，并在放行前进行评估。在适当的情况下，应调查偏差并记录结论。

3.2 内审(自检)

3.20 组织应按计划的间隔时间，对相关部门和体系进行与质量有关的内部审核。这些审核应记录在案。

3.21 审核应由独立于被审核区域的人员执行。

4. 人员

4.1人员资质

4.10 应有足够数量的人员(包括受过适当教育、培训和/或经验的有资质的临时人员和承包商)来执行RSM的生产。

4.11 培训应形成文件。

4.2人员卫生

4.20 人员应养成良好的卫生习惯和卫生习惯。

4.21 吸烟、饮食、咀嚼和储存食品应限制在与生产区域分开的指定区域内。

5. 建筑和设施

5.1设计与施工

5.10 用于RSM生产的建筑物和设施的设计和建造应适合于生产的类型和阶段，以方便清洁、维护和操作。

5.11 应规定下列活动的区域/系统，包括但不限于:

• 物料的接收、标识、待验和放行;

• 不合格物料;

• 起始物料的取样;

• 生产操作;

• 实验室操作;

• 最终RSM的存储。

5.2水

5.20 RSM生产中使用的水应证明适合其预期用途。

5.3容器

5.30 应制定和实施适当的措施，防止污染或交叉污染。

5.31 作为一项一般原则，剧毒物质、除草剂和杀虫剂的生产活动不应在与RSM生产相同的设备和区域内进行，除非在RSM生产企业有适当的控制并得到客户同意的情况下。

5.4照明

5.40 所有区域应提供充足的照明，以方便清洁、维修和正常操作。

5.5卫生与维护

5.50 厂房应妥善保养和维修，并保持清洁。

5.51 建筑物和邻近地区的污水、垃圾和其他废物(如固体、液体或生产过程中产生的气态副产品)应以安全、及时和卫生的方式处理。用于废物的容器和/或管道应加以管理，以避免污染废物管理标准。

5.52 从RSM最终分离开始的所有生产区域至少应进行虫害防治。适用的虫害控制系统应适用于RSM、产品接触物料和包装材料储存区域。

6. 工艺设备

6.1设计与施工

6.10 生产RSM所使用的设备应具有适当的设计、材料结构和尺寸，以适应其预期的用途、清洁和维护。

6.11 在RSM生产过程中使用的主要设备(如反应器、存储容器)应适当地标识。

6.12 在使用开放式设备或设备被打开时，应采取适当的预防措施，以尽量减少污染的风险。

6.2设备维护与清洁

6.20 应制订主要设备的预防性维修时间表。

6.21 对设备的清洗应建立书面程序。清洗程序应包含足够的细节，使操作人员能够以有效的方式清洗每种类型的设备。这些程序应包括:

• 清洗剂和最小体积;

• 验收标准

• 适当时，对每一件设备进行拆卸和组装的说明，以确保适当的清洁;

• 使用前保护清洁设备不受污染的说明;

• 在使用前立即检查设备的清洁度。

6.22 如果设备被分配到连续生产或连续批次生产相同的RSM，设备和器具应在适当的时间间隔内清洗，以防止污染物(如降解物)的积聚和携带。

6.23 非专用设备和用具在不同物料生产之间应进行清洗，防止交叉污染

6.24 残留物的可接受标准应根据残留到下一个产品的风险确定，至少包括目视清洁检查。如果只采用目视检查作为常规确认，应生成足够的分析数据来支持常规目视检查(例如TOC, UV, TLC)

6.3校准

6.30 对保证RSM质量至关重要的工艺和测量设备，应根据书面程序和已建立的时间表，在操作范围内进行校准。校准数据应记录在案。

6.31 校准应使用可追溯至已认证标准的标准(如果存在的话)进行。

6.32 关键设备的当前校准状态应已知并可验证。

6.33 关键设备与批准的校准标准的偏差应评估自上次成功校准以来使用该设备制造的RSM质量的潜在影响。

6.4计算机系统

6.40 应编制适当的验证文件，以证明与关键活动有关的计算机硬件和软件的适宜性。

6.41 计算机化系统应有充分的控制和/或程序，以防止未经授权的进入和/或行动(例如更改、删除数据等)。

6.41 当电子记录是批处理文件的一部分时，应按照下文第7节的规定处理

7. 文件和记录

7.1文件体系与质量标准

7.10 所有与RSM生产有关的文件应按照书面程序起草、审核、批准和分发。应建立系统，以确保只使用最新版本的纸质或电子形式的文件。

7.11 生产和质量记录的保存期应以书面形式确定。

7.12 应建立并遵循良好的文件规范。

7.13 应建立原料和RSM的质量标准。

7.2主生产指导书(主生产和检验批记录)

7.20 为确保批次间的一致性，应提供RSM生产的主生产指导书。主生产指导书应由相关人员审核批准。

7.21 RSM的主生产指导书应包括但不限于:

• 正在生产的RSM的名称

• RSM的原料和中间体的完整清单;

• 每种原料或中间体的数量或比例，包括计量单位;

• 生产地点和使用的主要生产设备;

• 详细的生产说明，包括:

• 要遵循的顺序，

• 所使用的工艺参数范围

• 过程控制及其可接受标准(如适用)

• 取样。

• RSM的储存说明，以确保其使用的适用性。

7.3批生产记录(批生产和控制记录)

7.30 应编制并完成每批RSM的批生产记录，并应包括与每批生产和控制有关的完整信息。批生产记录可以是电子的或纸质的，至少包括但不限于:

• 日期和适当的时间，

• 设备使用,

• 设备清洁记录

• 原料批号及数量

• 工艺参数的实际值，

• 包装说明

在连续生产的情况下，应提供过程控制的记录。

7.31 对于批生产过程，这些记录应以唯一的批号标识

对于连续生产，应该有一个识别系统。

7.32 批生产记录中每个关键步骤的完成日期和时间及相关人员应以书面形式记录或以电子方式保存。

7.33 偏差应记录在批生产记录中，并进行影响评估。

7.4实验室控制记录

7.40 实验室控制记录应包括为确保符合既定规范而进行的所有试验;文件应包括但不限于:

• 收到用于测试的样品记录;

• 所使用的每一种测试方法的陈述或索引;

• 每次测试所使用的样品和参考标准(如适用)的实际重量或测量的记录;

• 每次测试产生的原始数据;

• 与试验有关的所有计算的记录;

• 进行每次试验的人的签名和试验的日期;和

• 第二个人的日期和签字，表明原始记录在发布前已经过准确性、完整性和符合既定规范的审查。

7.41 还应保存完整的记录，以便:

• 对既定分析方法的任何修改;

• 定期校准实验室仪器;和

• OOS评估。

7.5 RSM批文件的审核和批放行

7.50 应建立并遵循书面的批放行程序。这包括对生产和实验室控制记录的审查和批准，包括外包测试结果，以确定RSM与既定规范的符合性。

7.51 所有关键偏差和OOS记录应在批放行前进行审核。

8. 物料管理

8.1一般控制

8.10 应有书面程序描述物料的接收、标识、待验、储存、处理、取样、检测和放行或拒绝放行。

8.11 采购物料应按质量标准进行。

8.12 关键原料供应来源的变更应进行评估并形成文件。

8.2接收与待验

8.20 收货后和验收前，应目视检查每一个包装或分组的包装是否贴有正确的标签和包装有无破损。

8.21 进来的物料应评估其是否符合质量标准，适当时进行测试，并在使用前放行。

8.22 进来的物料与现有散装库存物料(例如，溶剂或储罐中的库存)混合前，应确认无误，进行检测(如果合适的话)，并放行。应有规程以防止在卸货期间混淆，并确定每个批次的状态。

8.23 如果需要取样，应制定取样程序以保证有代表性的样品。

8.3存储

8.30 物料的处理和储存应防止降解、污染和交叉污染。

8.31 储存在纤维桶、袋或盒内的物料应远离地面存放。

8.32 适当容器中的某些物料可存放在室外，前提条件是标识清晰，容器在打开和使用前适当清洁。

8.33 应对不合格物料进行标识，并实施控制以防止使用不合格物料。

9. 生产和过程控制

9.1生产操作

9.10 RSM生产的原料应在适当的条件下处理，以防止污染和交叉污染。

9.11 在使用前，生产人员应确认物料为RSM批记录中规定的物料。

9.12 建立书面程序，记录和评价关键偏差。评估应扩展到可能与特定偏差相关的其他批次。

9.13 对返工或重新加工的物料进行适当控制，防止擅自使用。

9.14 在混匀的情况下，应保证该批次的均匀性，并记录各批次的可追溯性。一般原则是，除非客户同意，否则不应掺入OOS物料。

9.2 IPC取样和控制

9.20 如果实施了过程控制，应遵循书面程序，并将结果记录在案。

9.21 监测试验和测量装置应适合其预定用途。

9.3污染控制

9.30 所有生产阶段应以防止RSM污染的方式进行。

9.31 在RSM生产的最后阶段(分离、物理处理过程、灌装/包装)应考虑更高的避免污染的预防措施。

10. RSM的包装和标签

10.1包装材料

10.10 RSM的内包材和二次包材(如保护吸湿产品的铝袋)应符合质量标准。

10.11 应对每个订单的内包材进行确认并形成文件。

10.2包装和贴签操作

10.20 标签操作的设计应防止混淆。

10.21 应建立形成文件的程序，以确保使用正确的包装材料和标签。

10.22 容器上使用的标签应标明RSM的名称或识别代码、生产的名称和地址、产品批号和存储条件，当这些信息对保证RSM的质量至关重要时。

10.23 包装应确保RSM的完整性。

11. 储存和分发

11.1仓储程序

11.10 在适当的条件下，应备有贮存所有物料的设施。如果这些条件对RSM的质量至关重要，则应保持记录。

11.2分发过程

11.20 RSM应该在放行后才分发给第三方。

11.21 RSM的运输方式应不影响质量和完整性。

12. 实验室控制

12.1一般控制

12.10 RSM生产商应备有足够的实验室设施。

12.11 应有文件化的程序描述原料和RSM的取样、检测、批准放行或拒绝放行，以及实验室数据的记录和存储。实验室记录应按照章节7.4保存。

12.12 应建立适当的质量标准，包括杂质(如残留溶剂、元素杂质、相关物质)的可接受标准，以使RSM与起始物料生产工艺保持一致。

12.13 所有分析方法应适合其预期用途，并在实际使用条件下确认。

12.14 在实施时应遵循实验室控制并记录在案。

12.15 与上述程序的任何偏差都应记录在案。

12.16 获得的RSM的任何OOS结果都应根据程序进行评估和记录。如果OOS结果因新的结果而无效，则应该有科学论证支持。

12.17 如果用标准品检测RSM，如果需要，应将其保存在规定的条件下。标准品的鉴别和纯度应建立并形成文件。

12.2 RSM检测

12.20 对于每批RSM，应对具有代表性的样品进行适当的实验室检测，以确定是否符合质量标准。

12.3 COA

12.30 应为每批RSM签发COA。

12.31 COA上应提供RSM名称、批号和生产日期的信息。对于有复验/有效日期的RSM，该日期应在COA上提供。

12.32 COA应列出按照质量标准进行的每一项检测，包括可接受限度和获得的数值结果(如果检测结果是数值的)。

12.33 COA应注明日期并由授权人员签署，并应显示原生产企业的名称和地址。

12.34 如果新证书是由或代表重新包装/重新加工者、代理或经纪人颁发的，这些证书应显示进行检测的实验室的名称和地址。它们还应包含原生产企业的名称和地址以及原COA的索引，并应附上该批COA的副本。

12.4有效期和复验日期

12.40 有效期或复验日期应有文件数据支持。、

12.5 留样

12.50 每个RSM批次的留样应在规定的时间内保存。

12.51 留样应储存在与商业包装系统相当或更具保护性的包装中。

13. 验证

13.10 RSM生产企业通常不会与原料药生产企业一样执行全验证程序。然而，RSM生产企业应证明工艺的一致和操作的耐受性(如生产工艺、分析方法、设备、清洗)。应生成文件化的证据，以支持当前工艺的一致性、耐受性和可重复性

14. 变更控制

14.10 应建立正式的变更控制系统，以评估可能影响RSM生产和控制的所有变更。

14.11 对于可能影响RSM的质量和/或所提供的工艺的重大变更，应按照正式的变更控制程序进行管理，并与顾客沟通。

15. 物料的返工或重新加工

15.1一般原则

15.10 RSM不符合既定质量标准应做好标识并隔离。这些RSM可以再加工或重加工。

15.11 重新加工必须在变更控制下进行，因为它与既定的工艺描述不同，并应得到顾客的批准

15.2 物料和溶剂的回收

15.20 试剂、溶剂和RSMs的回收(例如从母液或滤液中)被认为是可以接受的，前提是提供批准的回收程序，并且回收的物料符合其预期用途的规格。

15.21 新鲜的和回收的溶剂和试剂可以混合使用，如果充分的检测表明它们适合于所有可能使用的生产工艺。

15.22 回收溶剂、母液和其他回收物料的使用应充分记录。

15.3 退货

15.30 应将退货的RSM做好标识做待验处理。

15.31 应保存退货的RSM的记录。

15.32 应保存处理退货RSM的记录。

15.33 如果对退货的质量有疑问，应采取适当的措施。(返工-重新加工-销毁)

16. 投诉

16.10 所有与质量有关的投诉应按书面程序进行记录和调查。

16.11 应保留投诉记录。

17. 合同生产商(包括实验室)

17.10 合同生产商(包括实验室)应由合同提供方(RSM生产商)进行评估，以确保合同场地发生的具体操作的合规性。

17.11 双方的角色和责任应由合同发出方和合同接受方在经批准的书面合同中规定。

17.12 在允许分包的情况下，未经发包人事先评价和批准，承揽人不得将本合同项下委托的工作转包给第三方。

17.13 除非通知委托方并批准变更，否则不得对工艺、设备、检测方法、质量标准或其他合同要求进行重大变更。

18. 发酵生产RSM的具体指南（略）