国家药监局无菌药品附录征求意见稿从81条扩至235条，解读质量负责人职责变化
81条到235条：无菌制剂质量负责人的重写时刻
国家药监局2025年3月发布的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品附录征求意见稿，由现行15章81条扩至12章235条、约4万字。文章指出污染控制策略（CCS）是本轮关键变化，要求企业说明设计依据并持续回顾，而非仅备齐文件。文中还提到新增公用系统章节、引入PUPSIT，以及关键人员学历要求提高到本科以上等拟调整内容。
《签字的人》系列第7篇
·
检查官不再问
“
你的
SOP
在哪
”
一、覆盖面最广的领域，正在换一套规则
前面几篇写的都是相对特殊的领域：
ADC
横跨两套语言，核药被半衰期追着跑，血液制品的原料是人。这一篇回到一个体量最大、也最容易被认为
“
没什么特别
”
的领域
——
无菌制剂。
它一点都不简单。相反，无菌制剂是制药行业里覆盖面最广的一个领域：注射液、冻干粉针、眼用制剂、植入剂，绝大多数高风险产品最终都要落到无菌这一步。可以说，无菌是很多领域的共同底座。
而这个底座正在经历一轮罕见的变化。
2025
年
3
月，国家药监局发布《药品生产质量管理规范（
2010
年修订）》无菌药品附录（征求意见稿），公开征求意见。这份文件的规模，和现行版本完全不是一个量级。
现行版本是
15
章
81
条、约
1
万字；征求意见稿是
12
章
235
条、约
4
万字。章节少了三章，条款数却涨了近两倍，文字量翻了几番。
这个组合很说明问题：它不是在原有条款上打补丁，而是重写。章节从
15
减到
12
，意味着结构被重新组织过；内容翻了几倍，意味着管理颗粒度被大幅细化。
需要说明：这是征求意见稿，正式发布后要求可能调整。但它所指示的方向已经很清楚了
——
对标国际同类标准，系统完善管理要求。
二、
CCS
：从
“
有文件
”
到
“
讲得出逻辑
”
这次修订里最关键的一个词，是污染控制策略（
CCS
）。
征求意见稿第五条写明：企业应当建立污染控制策略，确定所有关键控制点，并评估药品质量管理、风险控制以及监测措施的有效性。
CCS
的综合策略应当能够建立有效的污染预防保障措施。
要理解
CCS
的分量，可以先看国际上是怎么写的。欧盟
GMP
附录
1
在
2022
年
8
月发布、
2023
年
8
月
25
日生效，其中对
CCS
列出了十六项应考虑的要素。
这十六项摊开看会发现一件事：
CCS
不是某个部门的文件。它横跨厂房设计、设备、人员、公用系统、供应链、委托活动、验证、维护、清洁消毒、监测、
CAPA
和持续改进
——
几乎覆盖了工厂的每一个职能。
国际上对此还有两条要求特别值得注意。一是
CCS
应当被主动回顾和适当更新，其有效性应当作为定期管理评审的一部分；二是对既有系统的变更，在实施前后都应评估其对
CCS
的影响。
这两条合起来，把
CCS
从一份静态文件变成了一个活的机制。它也解释了本篇副标题那句话
——
检查官问的问题正在从
“
你的
SOP
在哪
”
，变成
“
过去
12
个月你的
CCS
改了什么、为什么改
”
。
对质量负责人来说，这是工作性质的变化。过去，无菌合规的核心是
“
有没有按规定做
”
；现在，核心变成了
“
你为什么这么定，依据是什么，改过没有，改的依据又是什么
”
。前者靠文件管理，后者靠技术判断加风险管理能力。
三、还有哪些变化值得注意
除了
CCS
，征求意见稿里还有几处变化，会直接改变这个岗位的知识结构。
·
新增公用系统章节，并把成型
—
灌装
—
密封（
FFS
）、密闭系统、一次性使用系统等新技术写入生产特定技术章节；
·
引入
PUPSIT——
除菌过滤器组件应在使用前灭菌后进行完整性测试，推动从依赖终端检验转向过程控制；
·
新增一批术语：细菌截留试验、限制进入屏障系统（
RABS
）、首过空气、平衡时间、等动力学取样头、本地分离菌；
·
关键人员学历要求由大专以上提高到本科以上；
·
鼓励应用屏障技术、一次性使用系统、密闭系统、机器人系统等新工艺新技术；
·
对采用手工操作的情形提出更严格标准，例如冻干机灭菌频率、无菌工艺模拟频次，对自动系统与手工操作分别设定标准。
倒数第二条值得多说一句。法规开始
“
偏好
”
某些技术形态
——
屏障技术、密闭系统、一次性系统被明确鼓励。这意味着质量负责人不仅要懂
GMP
条文，还要对新的工程技术有判断力：为什么要用隔离器，用
RABS
是否可以，一次性系统的供应商怎么管。这些过去属于工程或采购的议题，现在要进入质量决策的范围。
还有一个容易被忽略的转向。征求意见稿明确：产品的无菌或其他质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终处理或成品检验，包括无菌检查。这句话把无菌保证的重心从
“
检出来
”
推到了
“
做出来
”
。对质量负责人而言，它意味着无菌检查合格不再是免责证据，过程控制才是。
四、门槛：五年，其中三年无菌
无菌制剂对关键人员的要求，是
GMP
正文之外最常被引用的一条附加条件。
国家药监局在关于加强药品受托生产监督管理工作的公告中明确：拟受托生产无菌药品的，生产负责人、质量负责人、质量受权人均应当具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，且其中至少三年为无菌药品生产和质量管理的实践经验。
同时还有一条针对组织而非个人的要求：拟委托生产无菌药品的，原则上持有人和受托生产企业至少一方应当具有三年以上同剂型无菌药品商业化生产经验。公告也规定了若干例外情形，包括创新药、改良型新药、国家短缺药品、罕见病用药、同一集团内执行统一质量管理体系的企业之间委托生产等。
地方层面的规定更进一步。多地的药品生产关键岗位人员管理办法提出，首次担任无菌药品生产企业质量负责人的，应当具有至少三年无菌药品生产和质量管理的实践经验，并担任过至少一年的企业质量负责人、质量授权人或者生产负责人，或者担任过至少三年无菌药品的质量保证、质量控制或者生产的部门负责人并具备中级以上专业技术职称或者执业药师资格。
五、判断：当合规从
“
执行
”
变成
“
论证
”
这一篇的判断，落在质量管理的工作形态变化上。
把本系列讲过的几个领域放在一起看，会发现质量负责人的核心能力有一条清晰的演化线：
·
固体制剂时代：核心是按规程执行，重点是文件齐全、记录完整；
·
无菌制剂旧版：核心是环境达标，重点是洁净区级别、悬浮粒子、沉降菌；
·
CCS
时代：核心是论证，重点是为什么这么设计、风险依据是什么、有没有持续回顾。
第三条是最难的，因为它没有标准答案。同一条灌装线，用不用隔离器，都可以合规
——
前提是你能在
CCS
里讲清楚为什么。这就要求质量负责人既懂微生物和工程，又能做风险管理，还能把判断写成经得起追问的文档。
还有一句提醒。这次修订把无菌保证的重心从检验推向过程，从文件推向论证，实际上抬高了整个行业的专业门槛。对从业者来说，这意味着过往的经验有一部分会折旧
——
熟悉旧版条款不等于熟悉
CCS
逻辑。而对那些一直靠
“
检查来了再准备
”
过关的企业来说，压力会更大：
CCS
要求的是持续的状态，而不是检查前的突击。
所以真正该问的问题不是
“
你们的
CCS
写完了吗
”
，而是：过去一年里，你们的
CCS
因为什么改过？如果答案是
“
没有改过
”
，那多半不是体系稳定，而是这份文件没有被真正使用。
下一篇写原料药（
API
）。它和
IMP
有一条共同的线索
——
质量部门能不能真的独立。
ICH Q7
里那句
“
质量部门应独立于生产
”
，在很多企业里是一句写在文件上的话，而不是组织结构上的事实。而原料药还有一个特殊之处：它的客户往往是另一家药企，而不是患者。
数据来源：法规条款引自国家药监局《药品生产质量管理规范（
2010
年修订）》无菌药品附录（征求意见稿）（
2025
年
3
月发布）、《国家药监局关于加强药品受托生产监督管理工作的公告》及政策解读；
CCS
概念与十六要素参考
EU GMP
附录
1
（
2022
年发布）及
PIC/S
相关文件；地方要求引自省级药品监督管理部门发布的药品生产关键岗位人员管理办法。文中不出现具体人名。
来源：OurGMP · mp.weixin.qq.com