目视残留限度（VRL）测定及目视检查人员资质确认标准操作规程（V02）

1 目的

建立药品/原料药生产设备表面工艺残留物目视残留限度（Visible Residue Limit, VRL） 的测定方法，并对参与清洁设备目视检查的人员进行统计学有效的资质确认，确保目视检查结果的可靠性、一致性和数据完整性。

本规程同时适用于：

• 确定特定化合物/产品在特定设备表面的VRL；

• 确认目视检查人员在VRL水平下正确识别残留的能力；

• 为目视检查作为设备清洁放行依据提供科学和统计学支持。

2 范围

本规程适用于本公司原料药/制剂生产过程中涉及的以下场景：

2.1 残留物类型：原料药（API）、中间体、辅料、清洁剂、降解产物、工艺助剂等可能残留在设备表面的化学残留物。

2.2 设备表面材质：不锈钢（304/316L）、PTFE、搪玻璃、垫圈材料等与产品接触的设备表面。

2.3 适用条件：目视检查仅适用于已通过质量风险管理（QRM）程序确认、清洁工艺已验证且可重复、且VRL低于基于健康暴露限度（HBEL）计算的最大安全表面残留（MSSR）的场景。

3 职责

3.1 验证部门

• 起草和维护本规程，确保其技术准确性；

• 执行VRL测定和目视检查人员资质确认研究；

• 汇总文件与测试结果，撰写完成报告；

• 评估规程结果，确定各产品的VRL值。

3.2 质量部门（QA）

• 审核并批准VRL测定方案及完成报告；

• 监督资质确认研究的执行；

• 维护VRL测定及目视检查人员资质确认相关记录；

• 审核属性一致性分析（Attribute Agreement Analysis）结果。

3.3 生产部门

• 推荐日常参与清洁设备目视检查的操作人员作为观察员；

• 确保参与人员按时参加VRL测定和资质确认活动；

• 提供生产区域的典型观察条件参数（光照、距离、角度）。

3.4 具备资质的统计人员（Qualified Statistician）

• 参与VRL测定的实验设计；

• 执行或审核Logistic回归等统计分析；

• 审核属性一致性分析结果。

4 定义

4.1 目视残留限度（Visible Residue Limit, VRL）

在规定的观察条件下，经资质确认的目视检查人员能够在设备表面可靠识别残留物的最低残留水平（单位：μg/cm²）。根据ASTM E3263，VRL应通过统计学方法（如Logistic回归）确定，通常定义为90%的目视检查人员在95%的置信水平下能够检测到的残留浓度。

4.2 最大安全表面残留（Maximum Safe Surface Residue, MSSR）

基于HBEL计算得出的、在不构成患者健康风险的前提下可残留在设备表面的最大残留量（单位：μg/cm²）。

计算公式：MSSR = MSC / TSA

其中：

• MSC = 最大安全带入量（Maximum Safe Carryover）

• TSA = 共用设备总表面积

4.3 目视检测指数（Visual Detection Index, VDI）

VRL与MSSR比值的对数，用于评估目视检查是否适用于特定残留物的检测。

计算公式：VDI = log(VRL / MSSR)

VDI = 0：VRL等于MSSR，勉强可接受

• VDI < 0：VRL低于MSSR，目视检查适用（数值越低，风险越低）

• VDI > 0：VRL高于MSSR，目视检查不适用

4.4 属性一致性分析（Attribute Agreement Analysis）

评估多名目视检查人员的判定结果与已知标准之间一致性的统计学方法，用于确定目视检查人员的准确率和误分类率。

4.5 试片（Coupon/Surrogate Surface）

与生产设备同材质、同表面处理的方形或矩形金属片，用于涂布已知浓度的残留物以进行VRL测定。

5 先决条件——目视检查适用性评估

在开展VRL测定之前，应按以下流程评估目标化合物/产品是否适合使用目视检查作为清洁放行依据：

5.1 初步筛选

5.1.1 由具备资质的毒理学专家计算该化合物的HBEL。

5.1.2 基于HBEL计算MSSR。

5.1.3 如VRL未知，可使用文献报道的保守最差值 10 μg/cm² 进行初步筛选：

• 若 VDI = log(10/MSSR) < -1，则该化合物是目视检查的强候选对象；

• 若 VDI > -1，则需要实际测定VRL后重新评估。

5.2 设备可检查性评估

5.2.1 评估设备设计是否允许目视检查人员充分观察所有产品接触表面。

5.2.2 如因设备设计限制（如管道内壁无法观察）导致无法进行有效目视检查，则目视检查不适用，需依赖擦拭或淋洗取样。

5.3 清洁工艺可靠性评估

5.3.1 审查历史清洁数据（含偏差、调查和纠正措施）。

5.3.2 清洁工艺应已验证并处于受控状态。

6 最难观察表面与最难观察化合物的选择

6.1 最难观察表面的选择

6.1.1 当存在多种设备材质时，应通过筛选研究确定“最难观察表面”。

6.1.2 操作方法：将同一化合物溶液涂布于不同材质的试片上，由多名有经验的目视检查人员从“最难观察”到“最容易观察”进行排序。被最多目视检查人员判定为“最难观察”的材质，即为VRL测定用试片材质。

6.1.3 如无明显差异，可选择最常见的材质（如316L不锈钢，#4表面处理）。

6.1.4 已知难以观察的表面（如白色残留物在白色哑光表面上）可能不适合仅依靠目视检查。

6.2 最难观察化合物的选择

6.2.1 当存在多种化合物时，应通过筛选研究确定“最难观察化合物”。

6.2.2 操作方法：将多种化合物以相同浓度涂布于“最难观察表面”试片上，由多名目视检查人员从“最难观察”到“最容易观察”进行排序。被最多目视检查人员判定为“最难观察”的化合物，即为VRL测定用目标化合物。

6.2.3 如无明显差异，可选择其中任意一种进行VRL测定。

7 试片准备

7.1 试片材质与规格

7.1.1 试片材质应与生产设备表面一致（如316L不锈钢），表面光洁度应与设备相同。

7.1.2 试片尺寸建议为5cm×5cm或10cm×10cm。

7.2 试片清洁与检查