解析GMP附录8取样件数规则与验收抽样方案的差异：批量300与301之间件数由18降至10

检察官翻到一份原料的取样 SOP，指着其中一行问：

“这个物料，批量 1200 桶，为什么取 35 桶？”

“附录 8 的规定，√n＋1，35 桶。”

“好。那这个方案，当这批货的不合格率已经高到不能接受的时候，还有多大概率被你们放行？”

停顿。然后是一句几乎所有药企 QA 都说过的话：

“……我们是按规定取的。”

这个回答没有错。但它答的不是同一个问题。

√n＋1 从来不是抽样方案。它是一条取样件数的规则。它可以告诉你从 1200 桶里该舀出多少桶，但它无法告诉你，这 35 桶的数据能不能支撑“整批合格”这个结论——更无法告诉你，这个结论错的时候，错得有多离谱。

一、取样里藏着两个问题，大多数人只答了一个

把“取样”这两个字拆开，里面其实是两件事。

第一件：取几件。
从 1200 桶里，取多少桶，才算“代表”了这一整批？这是代表性问题。它的评价标准是：你取的这些，和整批像不像。

第二件：收不收。
拿到数据以后，凭这 35 桶的结果，敢不敢判定 1200 桶合格？这是风险问题。它的评价标准是：你判错的概率有多大。

代表性靠取样件数解决，风险靠抽样方案解决。前者是统计学里的 sampling for testing，后者是 acceptance sampling——两个不同的分支，两套不同的数学工具。

问题就出在这里：GMP 附录 8 给的，是前者。而几乎所有的审计追问，问的是后者。

附录 8 第二十条的原文是这样的：

“被抽检的物料与产品是均匀的，且来源可靠，应按批取样。若总件数为 n，则当 n≤3 时，每件取样；当 3＜n≤300 时，按√n＋1 件随机取样；当 n＞300 时，按√n/2＋1 件随机取样。”

注意这句话的前半段——“被抽检的物料与产品是均匀的，且来源可靠”。这是整条规则能够成立的前提，也是被引用时最常省略的部分。

它的意思是：这条规则管的是“均匀物料怎么取才有代表性”。至于取回来怎么判、判错的风险有多大，它没有管，也不该由它管。

附录 8 这句话里的三个关键词

前提均匀——物料本身是均匀的

物料不均匀时，取再多样也不能代表整批

方法随机——不是随意，要可追溯

取样点、取样人、取样时间需可追溯

目的代表——这一批的缩影

目标是“像整批”，不是“能判收放”

没有接收数、风险、概率

这三样恰恰是审计要问的

二、√n＋1 长什么样

先把它算出来。取整方式不同，结果会差一件，下表按“向上取整”给：

附录 8 规则下的取样件数

N=10011 件

√100＋1＝11

N=28918 件

√289＋1＝18

N=30018 件

√300＋1≈18.3，有进位习惯的取 19

N=30110 件

√301/2＋1≈9.7——批量更大，件数砍半

N=100017 件

√1000/2＋1≈16.8

N=1000051 件

批量涨 100 倍，件数只涨 4.6 倍

N=100000160 件

此时件数占比只有 0.16%

表中数据按附录 8 公式复算

把这条曲线画出来，三个性质一目了然。

图 1　批量 300 两侧，取样件数出现断裂

一是次线性。批量从 100 涨到 10000，涨了 100 倍，件数只从 11 涨到 51，涨了 4.6 倍。这是它的优点，也是它在工业界活了这么多年的原因——取样成本不会随批量线性膨胀。

√n这个形式，和“样本均值的标准误与√n成反比”是同源的。想让估计精度翻一倍，样本量要翻四倍。用平方根，逻辑上说得通。

二是不连续。300 是一条硬边界。批量从 300 变成 301，件数从 18 掉到 10，几乎砍半。批量更大、责任更重的那一批，反而取得更少。

这个跳变很难用统计模型解释。√n有它的道理，但“＋1”这个修正项、“300”这个分界点、以及超过 300 之后把系数从 1 改成 1/2——更像是经验拟合的结果，而不是从某个分布推导出来的。

三是与质量要求无关。公式里只有 N。没有 AQL，没有 LQL，没有 α，没有 β，也没有接收数 c。

一个只认批量、不认质量要求的规则，注定回答不了“判错的概率有多大”。因为“判错”这件事，必须先有“判”的标准。

三、给它补上一个 c，问题就全露出来了

√n＋1 给的只有件数。要评价它，必须先替它假设一个接收数 c。

取多少合适？没有依据。讲义里的做法是c＝0，也就是“一个不合格都不许有”。这不是苛刻，这是唯一能算的选择——因为规则本身没有给出任何关于 c 的信息。

补上 c＝0，画 OC 曲线。

图 2　批不合格率固定 2%、c＝0 时的接收概率

横轴是批量，纵轴是接收概率，批不合格率固定在 2%：

c＝0、p＝2% 时的接收概率

N=2588.6%

N=10080.1%

N=30068.1%

N=30181.7%

批量只多一件，接受概率跳升 13.6 个百分点

N=100070.9%

N=1000035.7%

N=1000004.0%

生产者风险 α 高达 96%

按二项分布复算，与文中数据一致

三条结论，一条比一条严重。

第一条：批量越大，方案越严，而且严到不合理。

批量 10 万件、不合格率 2% 的批，接收概率只有 4.0%。换句话说，生产者风险 α 高达 96%。一个合格率 98% 的供应商，在这套规则下几乎必被拒收。这不是在筛选质量，这是在劝退供应商。

第二条：300 这个断点，是真实的、可观测的、无法辩护的。

同一家供应商、同一批质量、同样是 2% 的不合格率：报 300 件，接收概率 68.1%；报 301 件，81.7%。批量多一件，严度松一档，一步跨过 13.6 个百分点。

如果审计员拿两个批量的物料来对比，这个跳变是解释不通的。因为它背后没有统计学，只有分段函数。

第三条：也是最根本的一条——它不在 OC 体系里。

OC 曲线有一个基本性质：方案的接收概率只由批质量 p 和方案 (n, c) 决定，与批量 N 基本无关（除极小批量）。这正是它被称为“特征曲线”的原因——它是方案的特征，不是批量的特征。

而√n＋1 的接收概率，随 N 一路漂移。漂移本身就是证据：它不是抽样方案，它是取样件数规则，被误当成了抽样方案。

把取样件数当成抽样方案，是一个范畴错误。错的不是公式，是用法。

四、GB/T 2828.1 强在哪里，偏在哪里

工业界的标准答案是 GB/T 2828.1（等同采用 ISO 2859-1，往上溯源是美军标 MIL-STD-105）。它的结构是三段式：

定 AQL　→　查样本量字码　→　查表得 (n, c)

AQL 这三个字容易被误读。它不是“合格质量水平”，而是“接收质量限”（Acceptable Quality Limit）。它的含义是：不合格率达到这个水平时，仍然认为值得以高概率接收。它是一条底线，不是一个目标。

先看它的形状。

图 3　样本量与接收数如何改变曲线的陡峭度

同样守一条底线，曲线的陡峭度可以差很多。越陡，好批和坏批的分界越清楚；越平，判定的含糊区间越宽。而陡峭度由 (n, c) 共同决定——这就是为什么“选了 AQL”还远远不够，你还得选方案。

再说它强在哪。

很多人以为 GB/T 2828.1 的精华是那张主表。不是。它的精华是转移规则。

四个检验状态与切换条件

加严正常 → 加严：连续 5 批中 2 批不接收

怀疑的对象从“这一批”转向“这个过程”

回正常加严 → 正常：连续 5 批接收

恢复的路径写死，不靠人情判断

放宽正常 → 放宽：转移得分 ≥30 且生产稳定

省检验时间与费用，但不是放松标准

暂停加严 → 暂停：累计 5 批不接收

得分规则：Ac≥2 且加严后接收 ＋3 分；Ac＝0 或 1 时接收得 2 分

这是一个闭环。加严检验的价值不在于“这一批更严格”，而在于它把怀疑的对象从“这一批”转移到了“这个过程”——连续出问题，说明过程失控了，此时该做的是停下来查原因，而不是继续一批一批地挑。

这套动态反馈，是 GB/T 2828.1 真正被低估的部分。很多企业只用了那张表，把“加严／放宽”当成了摆设。

再说它偏在哪。

AQL 体系的设计目标是：让质量达到 AQL 的批，以高概率被接收。也就是说，它在优化生产者风险 α（通常在 5% 量级）。

消费者风险 β 呢？是查表时顺带出来的结果，不是一个被预先锁定的设计目标。你选定 AQL 和检验水平，表给你一个 (n, c)，β 是多少，事前并不知道——画完 OC 曲线才知道。

在工业来料检验里，这个取舍是合理的：供应商和采购方是长期博弈，冤枉好供应商的代价很高。但在药品里，这个取舍要翻过来。

五、药品的答案：把 β 摆到桌面上

药品的最终消费者是患者。

AQL 思路问的是：怎么才能不冤枉合格的工厂？
GMP 思路问的是：怎么才能不把坏批次放到患者手上？

两个问题的答案不一样。

两种风险，两种后果

α生产者风险批本身合格，抽样判了拒收

后果：工厂受损，成本上升，好批被退回

β消费者风险＝患者风险批本身不合格，抽样判了接收

后果：坏批次流向患者——这是 GMP 的噩梦

后者才是监管盯的那一头。

所以药品关键取样的方案设计顺序，应该反过来：

β 优先的四步

1定 LQL：多差算不可接受

例如“批阳性率达到 5% 就属于不能接受的坏批”

2定 β：坏批最多允许以多大概率放行

常规 ≤10%，高风险无菌产品 ≤5%

3反推 n 与 c

解出同时满足 β 的方案，画出 OC 曲线

4回头核算 α

在 AQL 水平上，好批被误拒的概率工厂能否承受

这个顺序和 GB/T 2828.1 正好相反。它是 β 优先，α 事后核算。

举一个能算出来的例子：N＝1000，AQL＝2%，RQL＝8%，要求 α 和 β 都不超过 10%。

解出来是（82, 3）——取 82 件，允许 3 件不合格。
复核：p＝2% 时接收概率 91.8%，α＝8.2%；p＝8% 时接收概率 9.8%，β＝9.8%。
两个风险同时被锁在 10% 以内。

这就是“双向锁定”。而单纯查 GB/T 2828.1 的主表，只能锁住一个点——另一个点是表给你的，不是你要的。

反过来，如果直接拿工业品的 AQL 表套在无菌、微生物、关键原料上，最容易被质疑的一句话是：这套方案的设计没有以患者风险为首要目标，也没有论证 LQL 与 β，取样科学性不足。

Minitab 里对应的是“按属性抽样验收 → 创建抽样计划”，输入 AQL、RQL、α、β，输出 (n, c) 和 OC 曲线。这个功能大部分质量部门都有，但用得不多。

顺带给一段可以直接背下来的答法。当被问到 “Why did you select this sampling plan?”：

“The sampling plan is designed primarily to control consumer risk (patient risk): to limit the probability of accepting a poor-quality lot at the defined LQL level; producer risk α is a secondary consideration. The OC curve has been established to demonstrate both risks.”

译：本取样方案首要管控消费者（患者）风险，限定达到 LQL 不良水平的批次被误接收的概率；生产者风险作为次要考量，OC 曲线同时论证两项风险。

这句话之所以有效，是因为它把“我按规定取的”换成了“我为患者风险设计过”。前者是合规，后者是科学。

六、还有一条更聪明的路：不要数不合格品

前面说的都是计数型：把每件判成合格或不合格，然后数不合格的个数。

但药品的检验数据，大部分是连续的。

含量 96.5%，水分 0.32%，熔点 216.8℃，有关物质 0.08%——这些不是“合格／不合格”，这些是数值。

对数值，有更高效的工具：计量型抽样。

图 4　计量型判定看的是整条分布，不是某一件

它的判定不数个数，而是算一个比值：

QL ＝（均值 − L）/ s　　　QU ＝（U − 均值）/ s

L 是规范下限，U 是规范上限，s 是样本标准差。算出来的 QL 与一个临界值 k 比较，QL ≥ k 就接收。

k 从哪来？查表。GB/T 6378.1、ISO 3951-1、ANSI/ASQ Z1.9，都有对应的表。给定批量、检验水平、AQL，查出一个 (n, k)。

讲义里有一个例子，值得反复看：

某原料含量要求 ≥96.0%，检验水平 II，AQL＝1%，批量 100 桶。查表得样本量字码 F，方案（10, 1.71）。
抽 10 个样：96.95、96.04、96.68、96.63、96.65、96.52、96.59、95.86、96.57、96.91。
均值 96.540，标准差 0.343。
QL ＝（96.540 − 96.0）/ 0.343 ＝ 1.573。
k ＝ 1.71。QL ＜ k，拒收。

注意这个结论的形状：10 个数据里，9 个看起来都很漂亮，只有一个 95.86 略微擦线。凭直觉，这批“差不多是合格的”。但方案判了拒收。

为什么？因为均值 96.54 离 96.0 只有 0.54，而批内标准差是 0.343——均值只比下限高 1.57 个标准差。按正态分布推算，这个批里大约有 5.8% 的单件会低于 96.0。方案不接受这个比例。

更能说明问题的是反过来：就算你把 10 个数全部做到 96.0 以上，只要离散度够大，照样拒收。

比如一组均值 96.97、标准差 1.171 的数据——每一个都在 96.0 以上，全部“合格”——QL 只有 0.83，离 1.71 差得很远，整批拒收。

这就是计量型和计数型的分野：

计数型问：有几个不合格？
计量型问：整个分布，离规范线有多远？

同样 10 个数据，计数型只能告诉你“有没有不合格”，计量型还能告诉你“离规范线几个标准差”。信息量不同，判别力自然不同。这也是为什么计量型抽样通常只需要计数型几分之一的样本量。

但代价也很实在，三件事必须做到：

一，正态性。计量型抽样默认数据服从正态分布。含量、水分、熔点通常成立；有关物质这种严重右偏的数据，要先做变换，或者直接用计数型。

二，σ 的维护。如果用“已知 σ”法，这个 σ 必须是长期数据累积出来的，不是这一批算出来的。它需要定期更新（常见做法是每 10 批重算一次），并且要和一个上限比较：MPSD（最大过程标准差）。若 σ 已经大于 MPSD，说明这个过程本身就不可能稳定合格，此时不必抽样，直接判供应商整改。

三，双规范限的处理。含量 98.0%~102.0%、熔点 216.0~217.5℃ 这类双侧限，要先明确是分立控制、联合控制还是综合控制——只控上侧、只控下侧、还是控总和。三种算法的判定结果可能不同，SOP 里必须写清楚。

多标准的情况更复杂。一个原料可能同时有水分、熔点、有关物质 C、有关物质 D 四个标准，分别属于 A 类（关键）和 B 类。这时不能逐个判完了事，要算总的不合格率：

P ＝ 1 −（1−P₁）（1−P₂）（1−P₃）……

然后要求 P 不超过该类别的限值 M。两个类别都满足，才可接收。

七、回到那张 SOP：三层楼

讲到这里，可以把整件事重新排一下。

取样的三层结构

第一层件数√n＋1 可以留

身份是“取样件数”，管代表性，不是判定规则

第二层方案必须有 (n, c) 或 (n, k)

计数型 GB/T 2828.1；计量型 GB/T 6378.1、Z1.9

第三层风险LQL、β、OC 曲线

写给监管看，也写给自己看

一句话：件数管代表性，方案管判定，风险管说服力。

还有一件事常被忽略，它横跨第一层和第二层：样品怎么处理。

同样是取 18 桶，你可以每桶各取 10g 混成一份混合样，也可以每桶单独测。混合样给你的是“平均”，它把批内变异抹平了——而计量型判定恰恰需要 s，需要批内变异。

如果你永远只测混合样，你就永远得不到 s，也就永远做不了计量型判定。

所以“取几件”和“怎么处理这几件”，必须一起设计。只改前半句，等于没改。

八、五个可以马上做的动作

一，把取样 SOP 拆成两张表。

一张写“取几件”（代表性），一张写“怎么判”（方案与风险）。现在很多 SOP 把两件事揉在一段话里，结果谁也说不清自己在执行哪一条。

二，给关键物料补一份 LQL／β 论证。

不用很长。一页纸：这个物料的 LQL 定在多少，理由是什么；β 定为多少；对应的 (n, c) 是多少；OC 曲线附上。审计的时候，这一页比十页“按规定执行”有用。

三，每个关键取样方案，附一张 OC 曲线。

Minitab 三分钟能画出来。图一贴，α 和 β 都在上面，不用解释。

四，包材继续用 YBB 加 GB/T 2828.1，不要乱升级。

药包材标准里的取样，是按检验项目分级给 AQL 的（外观 4.0、开启力 4.0、凸边 2.5……），这套体系是合理的：它的风险模型是外观与尺寸，消费者是制剂厂，AQL 的思路对得上。真正需要改的，是无菌、微生物、关键原料这类以患者为直接风险终点的取样。

五，计量型项目优先，建立自己的 σ 库。

含量、水分、熔点、装量——这些项目本来就有连续数据，用计数型判是浪费信息。先把历史数据汇总出 σ，再谈 MPSD，再谈计量型方案。这件事做起来慢，但一旦建成，样本量能降下来，判别力反而上去。

√n＋1 不是错的。

它只是被问了一个它回答不了的问题。

这么多年来，它承担了“取样件数”的职责，做得不算差——次线性、成本可控、操作简单。但当它被当成“抽样方案”，被用来支撑“整批合格”这个结论时，它就开始说一些它没有资格说的话。

取几件，是成本问题。
收不收，是风险问题。

把这两个问题分开，取样才从一门手艺，变成一门科学。

你们厂的取样 SOP，写的是件数，还是方案？