FDA 向 Stream2Sea 发出 CGMP 警告信 320-26-41

递送方式：

通过电子邮件，要求回执

参考编号：

320-26-41

产品：

药品
非处方药

收件人：

收件人姓名

Autumn P. Blum 女士

收件人职务

首席执行官兼配方师

Stream2Sea, LLC

2498 Commerce Ct.
Bowling Green, FL 33834
United States

(b)(4)

签发办公室：

药品评价与研究中心（CDER）

United States

警告信 320-26-41

2026年2月2日

尊敬的 Blum 女士：

美国食品药品监督管理局（FDA）于2025年7月9日至15日检查了你们的药品生产设施 Stream2Sea, LLC，FEI 3015234524，地址为 2498 Commerce Ct., Bowling Green, FL。

本警告信概述了成品药违反现行药品生产质量管理规范（CGMP）法规的重大违规行为。参见《美国联邦法规》第21篇第210和211部分（21 CFR 第210和211部分）。

由于你们用于生产、加工、包装或储存的方法、设施或控制措施不符合 CGMP，你们的药品依据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第501(a)(2)(B)条，21 U.S.C. 351(a)(2)(B)，属于掺假药品。

我们详细审阅了你们2025年8月5日对我们 Form FDA 483 的回复，并确认收到你们后续的往来函件。

在我们的检查过程中，我们的调查人员发现了具体违规行为，包括但不限于以下内容：

1. 你们公司未能在每批药品放行前，对药品进行适当的实验室检测，以确定其符合药品最终质量标准，包括每种活性成分的鉴别和含量（21 CFR 211.165(a)）。

你公司未能对每批非处方（OTC）药品在分销前进行充分的分析和微生物放行检测。例如，你们的“(b)(4)”批号(b)(4)，生产于2024年10月3日。在2024年10月3日至10月7日期间采集了样品进行pH、微生物和含量检测。两个月后，即2024年12月23日，该散装批次经(b)(4)进行了额外生产。未对所得最终药品“(b)(4)”批号(b)(4)进行检测。

此外，你们在获得质量部门书面产品放行批准之前就放行了同一成品药品批次。

药品批次在放行前必须进行鉴别、含量、质量和纯度检测。检测是确保你们生产的药品符合所有预定质量属性并适合其预期用途的重要环节。没有充分的检测，你们就缺乏基本数据来支持每个药品批次在放行前符合适当的质量标准。

在你们的回复中，你们承认对法规缺乏了解。你们承诺实施全面的成品药品检测计划。你们表示，所有在库的活性成品药品已送检进行微生物检测和原料药（API）分析检测。你们还承诺使用第三方分析和微生物验证对所有在库和近期已分销的批次进行回顾性检测。

你们的回复不充分，因为你们公司未提供程序说明如何确保你们的成品药品（而不仅是散装产品）在放行前符合适当的质量标准。你们未提供第三方所执行检测的接受标准的详细信息，也未提供对市场上和有效期内产品的影响评估。

针对本函，请提供：

• 对你们的实验室实践、程序、方法、设备、文件和分析人员能力进行全面的独立评估。基于此审查，提供详细的整改计划并评估你们实验室系统的有效性。
• 一份化学和微生物质量标准清单，包括在做出批次处置决定之前用于分析你们药品每个批次的检测方法及相关书面程序。

2. 你们公司未能进行至少一项检测以验证药品每种组分的鉴别。你们公司也未能以适当间隔验证和确立你们组分供应商检测分析的可靠性（21 CFR 211.84(d)(1) 和 211.84(d)(2)）。

你们公司未在用于你们的OTC药品之前对原材料和组分（包括API）进行鉴别检测。例如，你们公司未对原材料(b)(4)，批号(b)(4)进行任何检测。

此外，你们依赖供应商的分析证书（COA）来代替对每种组分批次进行纯度、含量、鉴别和质量检测。你们也未建立供应商资格确认程序，以评估（即初始和定期）你们供应商对这些属性的检测结果的可靠性。

在你们的回复中，你们承认未能对进厂原料进行鉴别检测。你们承诺确认该大宗批次在进一步加工前已由第三方进行全面鉴别和定量检测。你们还承诺对当前库存中的所有原料药批次及留样进行鉴别检测。

你们的回复不充分。你们的回复未能保证所有进厂物料都将按要求进行鉴别检测。此外，你们未提供任何程序或检测方法供审查。你们针对进厂原料的检测报告未明确由谁进行鉴别检测，也未说明所记录的结果是否来自供应商的COA。同时，你们未提供供应商确认计划。

针对本函，请提供：

• 对你们的物料系统进行全面、独立的审查，以确定所有组分、容器和密封件的供应商是否均经过确认，以及物料是否被赋予适当的有效期或复验期。该审查还应确定进厂物料控制是否足以防止使用不合格的组分、容器和密封件。
• 你们用于检测和放行每批进厂组分以供生产使用的化学和微生物质量控制标准。
• 说明你们将如何检测每个组分批次，以符合有关鉴别、含量、质量和纯度的所有适当标准。如果你们打算接受供应商COA中的任何结果，而不对每个组分批次进行含量、质量和纯度检测，请说明你们将如何通过初始验证以及定期再验证来稳健地确立供应商结果的可靠性。此外，请包含一项承诺：始终对每个进厂组分批次至少进行一项专属性鉴别检测。
• 对全部组分进行检测以评估各组分生产商COA可靠性所得结果的汇总。请包含描述该COA验证程序的SOP。

3. 你们公司未能建立并遵循充分的设备清洁和维护书面程序（21 CFR 211.67(b)）。

你们未能充分验证你们的清洁程序，以确保去除原料药残留和清洁剂，并控制非专用生产设备的潜在微生物污染。

此外，你们未能充分记录所执行的清洁类型或用于清洁你们共用以生产非处方药产品和化妆品的设备的具体清洁剂。

在你们的回复中，你们承认清洁验证和清洁记录实践存在薄弱之处，并承诺重新验证你们的清洁工艺并更新你们的清洁程序。

你们的回复不充分。你们未能就拟议的清洁再验证和产品影响评估提供充分细节。

针对本函，请提供：

• 对你们的清洁验证程序进行适当改进，特别强调将在药品生产操作中识别为最差条件的情况纳入其中。这应包括但不限于识别和评估所有最差条件：
  o 毒性较高的药物
  o 效价较高的药物
  o 在其清洁溶剂中溶解度较低的药物
  o 具有难以清洁特性的药物
  o 最难清洁区域的擦拭取样位置
  o 清洁前的最大保留时间
• 此外，描述在引入新生产设备或新产品之前，必须在你们的变更管理系统中采取的步骤。
• 更新后的 SOP 摘要，确保已建立适当的程序，用于对产品、工艺和设备的清洁程序进行确认和验证。
• 对你们的清洁有效性进行全面、独立的回顾性评估，以评估交叉污染危害的范围。包括残留物的身份、可能已被不当清洁的其他生产设备，以及评估交叉污染的产品是否可能已被放行销售。该评估应识别清洁程序和操作中的任何不足之处，并涵盖用于生产一种以上产品的每台生产设备，包括原料药和成品。

建议聘请 CGMP 顾问

基于我们在贵公司发现的违规行为的性质，我们强烈建议贵公司聘请符合 21 CFR 211.34 规定的合格顾问，以协助贵公司满足 CGMP 要求。聘请顾问并不能免除贵公司遵守 CGMP 的义务。贵公司的高层管理人员仍负责解决所有缺陷和系统性缺陷，以确保持续的 CGMP 合规。

结论

本信中引用的违规行为并非旨在成为贵设施中存在的所有违规行为的完整清单。你们有责任调查和确定任何违规行为的原因，并防止其再次发生或其他违规行为的发生。

及时纠正任何违规行为。未能及时、充分地解决此问题可能导致监管或法律行动，恕不另行通知，包括但不限于查封和禁令。未解决的违规行为还可能阻止其他联邦机构授予合同。

未能解决违规行为还可能导致 FDA 暂停签发出口证书。FDA 可能会暂停批准将贵公司列为药品生产商的新申请或补充申请，直到任何违规行为得到完全解决且我们确认你们符合 CGMP。我们可能会重新检查，以核实你们已完成纠正措施以解决任何违规行为。

本信通知你们我们的发现，并给你们一个解决上述缺陷的机会。收到本信后，请在 15 个工作日内以书面形式回复本办公室。说明你们已采取哪些措施来解决任何违规行为并防止其再次发生。在回复本信时，你们可以提供额外信息供我们考虑，因为我们继续评估你们的活动和操作。如果你们无法在 15 个工作日内完成纠正措施，请说明延迟的原因和完成时间表。

请将您的电子回复发送至 [email protected]。请在回复中注明 FEI 3015234524 和 ATTN: Joan Johnson。

此致，
/S/

Francis Godwin
主任
生产质量办公室
合规办公室
药品评价与研究中心