FDA发布以容器密封系统完整性试验替代无菌检查的最终指南（FDA-2008-D-0060）
Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products
FDA发布最终指南，建议在无菌产品稳定性方案中以容器密封系统完整性试验替代无菌检查，该文件最终确定了1998年1月28日发布的同名草案（63 FR 4272）。适用对象包括无菌生物制品、人用和兽用药品及标示无菌的医疗器械，完整性试验建议每年及有效期时进行，但不替代放行前的产品无菌检查。已获批产品拟采用该方法时需按人用药品、兽用药品、生物制品或医疗器械的相应条款提交变更补充申请。
该指南说明无菌产品稳定性方案中可用容器密封完整性试验替代无菌检查，并列出适用范围与申报补充要求。
- 案卷编号：
- FDA-2008-D-0060
- 发布机构：
-
指南发布办公室
兽药中心
药品评价与研究中心
器械与放射健康中心
生物制品评价与研究中心
有关本指南内容的问题，请联系 CBER 合规与生物制品质量办公室，电话 301-827-3031；CDER 药学科学办公室，电话 301-796-1228；CDRH 器械评价办公室，电话 240-276-3747；或 CVM 新兽药评价办公室，电话 301-827-6963。
本指南的额外副本可从以下地址获取：
沟通、培训与制造商援助办公室，HFM-40
生物制品评价与研究中心
食品药品管理局
1401 Rockville Pike, Suite 200N, Rockville, MD 20852-1448
互联网：http://www.fda.gov/cber/guidance
电话：800-835-4709 或 301-827-1800
或
培训与沟通办公室
药品信息部，HFD-240
药品评价与研究中心
食品药品管理局
5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857
电话：301-827-4573
互联网：http://www.fda.gov/cder/guidance
或
小型制造商、国际与消费者援助部（DSMICA），HFZ-220
器械与放射健康中心
食品药品管理局
1350 Piccard Drive, Rockville, MD 20850
电话：800-638-2041
互联网：http://www.fda.gov/cdrh/guidance.html
电子邮件：[email protected]
传真：240-276-3151
或
沟通人员，HFV-12
兽药中心（CVM）
食品药品管理局
7519 Standish Place
Rockville, MD 20855
互联网：http://www.fda.gov/cvm/guidance
美国卫生与公众服务部
食品药品管理局
生物制品评价与研究中心
药品评价与研究中心
器械与放射健康中心
兽药中心
2008年2月
包含非约束性建议
目录
本指南代表食品药品管理局（FDA）对该主题的当前思考。它不为任何人创设或授予任何权利，也不对 FDA 或公众产生约束力。如果替代方法满足适用法规和规章的要求，你可以使用替代方法。如果你想讨论替代方法，请联系相应的 FDA 工作人员。如果你无法确定相应的 FDA 工作人员，请拨打本指南标题页上列出的相应电话号码。
I. 目的与范围
本指南文件向你们——制造商——提供建议，作为无菌生物制品、人用和兽用药品及医疗器械稳定性方案的一部分，使用无菌检测以外的方法来确认容器和密封系统的完整性。本指南文件将1998年1月（1998年1月28日，63 Federal Register (FR) 4272）发布的同名草案指南定稿。
声称无菌的药品和生物制品生产商必须对每批或每批（视情况而定）进行检测，以确保相关产品符合无菌要求。21 CFR 211.167(a)；21 CFR 610.12。此类药品和生物制品还须符合稳定性试验要求。21 CFR 211.166。稳定性试验要求包括维持一项旨在评估稳定性特征的书面试验方案。医疗器械生产商必须对工艺进行验证，包括声称无菌器械的灭菌工艺。21 CFR 820.75。稳定性试验应作为此类器械设计验证的一部分。人用体外诊断产品必须标注稳定性信息。21 CFR 809.10。对于标注为无菌的产品，我们将无菌性视为一项稳定性特征。
稳定性试验的目的是提供证据，证明物质或产品的质量在温度、湿度、光照等多种环境因素的影响下如何随时间变化，从而使您能够建立或修改推荐的贮存条件、复验期以及货架期或有效期（视情况而定）。2 本指南文件仅适用于在稳定性书面试验方案（本指南中称为“稳定性方案”）中以适当的容器和密封系统完整性试验替代无菌试验，推荐一种替代无菌试验的方法，以支持容器持续保持无菌的能力。本指南文件不适用于放行前产品无菌试验的无菌试验方法，因为容器和密封系统完整性试验无法证明产品的初始无菌性。
本指南文件提供了相关信息，供您在提议使用替代方法替代无菌试验以确认容器和密封系统在产品整个货架期或有效期内完整性时考虑。本指南文件中的建议适用于无菌生物制品、人用和兽用药品（包括研究用药品和散装药品）的批准前和批准后稳定性方案。对于医疗器械，本指南文件中的建议适用于标注为无菌的器械的稳定性方案。
如果您目前将无菌试验作为稳定性方案中指示稳定性的试验进行，您可以继续这样做。如果您的产品已获批将无菌试验替代方法作为稳定性方案的组成部分，本文件无意推荐额外的试验要求。
FDA的指南文件，包括本指南，不确立具有法律强制执行力的责任。相反，指南描述FDA对某一主题的当前思考，应仅视为建议，除非引用了具体的监管或法定要求。FDA指南中should一词的使用意味着某事被建议或推荐，但并非必需。
II. 引言
标示为无菌的产品预期在产品整个货架期或有效期（dating period）内均无存活微生物污染。对于标示为无菌的产品，我们将无菌性视为一项稳定性特征。因此，稳定性方案应包括确认在产品整个货架期或有效期内持续保持无菌。作为无菌产品稳定性方案组成部分通常进行的最低限度无菌检测是在初始时间点（放行）和最终检测间隔（即有效期）。在此时间段内的适当间隔（例如每年）通常还会进行额外检测。然而，如下文所述，用于证明持续无菌的无菌检测在方法可靠性、准确性以及可从结果中得出的结论方面存在局限性。由于下文所述无菌检测的局限性，不推荐将无菌检测作为稳定性计划的组成部分，用以确认产品在整个货架期或有效期内的持续无菌。替代方法在确认容器和密封系统的完整性方面可能更为可靠，可作为无菌产品稳定性方案的组成部分。
本指南文件不推荐具体的检测方法和接受标准（除引用 USP 方法外），也不提供全面的检测清单。您应根据良好的科学原则，针对每个具体的容器和密封系统，并考虑特定的产品配方以及（如适用）给药途径，来确定这些细节。
III. 定义
此处给出的定义仅用于本指南的目的。
容器和密封系统是指共同容纳和保护产品的全部包装组件的总称。
包装组件是指容器和密封系统的任何单个部件。典型的组件包括容器（例如安瓿、西林瓶、瓶）、容器内衬、密封件（例如螺旋盖、胶塞）、密封件内衬、胶塞外盖、容器内密封件、给药口（例如大容量注射剂上的）、外包装、给药附件和容器标签。
IV. 背景
长期以来，无菌检测一直被用于验证产品在其整个货架期或有效期内保持无菌。然而，无菌检测在科学和实践上存在众所周知的局限性。其中一些是：
- 无菌检测仅能检出检测时存在的存活微生物；
- 检测时存在的存活微生物只有在能够在指定培养基中生长时才能被检出；
- 无菌检测可能因检测时引入的外来微生物污染而受到潜在干扰，导致假阳性读数；以及
- 无菌检测总是破坏所检测的样品，在出现阳性或阴性结果时均无法对同一样品进行复检。
FDA 的一些中心已试图解决这些不足，并在指南文件《Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products》（1993 年 12 月 3 日，58 FR 63996）中向你们传达了相关信息。该指南第 V. A. 节第 16 页指出：
容器-密封系统在其整个货架期内维持其微生物屏障完整性的能力，进而维持药品无菌状态的能力，应予以证明。[…] 如前所述，初始时间点的无菌检测不足以证明容器-密封系统的微生物完整性。[…]。
在 1996 年 7 月 10 日的《联邦公报》（61 FR 36466）中，我们发布了一份关于最终指南的通知，该指南题为《Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products》，是在人用药品注册技术要求国际协调会的主持下编写的（ICH 最终指南）。3 ICH 最终指南旨在就支持生物技术/生物制品上市申请应提供的稳定性研究类型向申请人提供指导。4
V. 替代方法
作为稳定性方案一部分的无菌检测替代方法，例如用容器和密封系统完整性检测替代无菌检测，可能包括任何经过适当验证的物理或化学容器和密封系统完整性检测（例如，气泡测试、压力/真空衰减、示踪气体渗透/泄漏测试、染料渗透测试、密封力或电导率和电容测试等），或微生物容器和密封系统完整性检测（例如，微生物挑战或浸没测试）。在产品货架期或有效期期间，此类检测在证明产品潜在污染方面可能比无菌检测更有用。在无菌产品的稳定性方案中使用此类容器和密封系统完整性检测代替无菌检测的优点包括：
- 此类替代方法可在产品污染之前检测到容器和/或密封系统的破损；
- 用于评估容器和密封完整性的一些替代方法可以节省样品，这些样品可用于其他稳定性检测；
- 替代检测方法可能比需要至少七天培养的无菌检测方法所需时间更短；以及
- 与无菌检测相比，某些替代检测方法可能降低假阳性结果的可能性。
有时，申请人提出使用防腐剂效力试验替代含抗菌防腐剂产品的适当无菌检查。然而，这些试验仅测定防腐剂对一组五种不同试验微生物的效力。该方法无法确认产品无菌，因为它并不确认是否存在污染，而仅证明防腐剂体系对这五种相关试验微生物的微生物学效力。基于这些原因，防腐剂效力试验不能作为监测容器和密封系统完整性或证明维持无菌状态的可接受替代试验。然而，此类试验适合作为稳定性方案的一部分，在产品货架期或有效期结束时对多剂量容器进行，以验证抗菌防腐剂效力和防腐剂含量。
VI. 实施
当寻求将容器和密封系统完整性测试作为无菌产品稳定性方案组成部分替代无菌检查时，我们建议您考虑以下内容：
- 容器和密封系统完整性测试可在稳定性方案中替代放行前产品无菌检查之外的时间点进行无菌检查；
- 容器和密封系统完整性测试不能替代放行前产品无菌检查的无菌检查方法；
- 任何经过验证的容器和密封系统完整性测试方法只要使用适合该方法且与所测试特定产品兼容的分析检测技术，就应可接受。如果通过科学公认的研究证明某测试方法能够检测容器和密封系统完整性的破损，则该测试方法已得到充分验证；以及
- 应每年并在有效期时进行适当的容器和密封系统完整性测试，或按适用法规的其他要求进行。
VII. 申请提交
对于无菌产品的新上市申请，我们建议您在稳定性方案中纳入容器和密封系统完整性测试。待审的新上市申请可在批准前进行修订。
如果您希望纳入经过验证的容器和密封系统完整性测试，以证明已批准产品的容器持续保持无菌的能力，5您必须提交适当的申请补充，如下所示：
人用药品：根据§ 314.70，为新药申请和简化新药申请提交标记为“特殊补充——变更已生效”的方法和数据。
动物药品：根据§ 514.8，以“补充——变更已生效”提交方法和数据。
生物制品：根据§ 601.12，以“补充——变更已生效”提交包含支持拟定变更的适当验证数据的补充。
医疗器械：根据§ 814.39，提交包含支持拟定变更的适当验证数据的PMA补充。
您应在申请补充资料中讨论该检测方法评估的内容及其如何适用于微生物完整性。您应选择适合所涉产品的方法，并对所有检测方法进行验证。特定方法的验证应针对产品容器和密封系统或产品类型。如上所述，存在若干替代的容器和密封系统完整性检测方法。我们鼓励您开发针对特定容器和密封系统完整性的创新检测方法。
在初始验证研究中，使用填充培养基的容器通常是可以接受的。如果产品含有诸如防腐剂之类的物质，可能会使容器和密封系统完整性检测结果产生偏差，则在产品货架期或有效期内的检测中，使用填充培养基的容器替代填充产品的容器可能是可以接受的。如果您提议对部分或全部检测使用填充培养基的容器，您应在申请补充资料中纳入支持该请求的数据。
如果您生产多种使用相同类型容器和密封系统的产品，您可以使用括号矩阵法来验证您的完整性检测方法。6 无需对每个产品进行验证研究。
待检测的样品数量应在统计学上适当。通过容器和密封系统完整性检测的样品可进一步用于该特定检测周期或时间间隔的稳定性检测；但该检测应为非破坏性，且样品未被容器和密封检测方法本身改变。然而，样品不应在一个时间间隔（例如12个月）进行容器和密封系统完整性检测，然后储存用于后续时间点（例如24个月）的进一步稳定性检测。
脚注
1 本指南文件由跨中心工作组编写，成员来自生物制品评价与研究中心、器械与放射健康中心、药物评价与研究中心以及兽药中心。
2 “有效期”是生物制品使用的术语，定义见21 CFR 600.3(l)，“货架期”是其他药品使用的术语。
3 关于兽药产品，一般参见：VICH GL17，“新生物技术/生物兽药产品的稳定性检测”，66 FR 19177，2001年4月13日，以及VICH GL3(R)，“新兽药原料药和药品的稳定性检测（修订版）”，71 FR 19525，2006年4月14日。
4 ICH最终指南旨在补充题为“新原料药和药品的稳定性检测”的三方ICH指南，其通知发布于1994年9月22日的《联邦公报》（59 FR 48754）。本指南反映了人用药品稳定性检测的正式科学原则，并提供了关于产品稳定性所需生成信息的一般性指示，但保留了足够的灵活性，以涵盖针对具体科学情况和所评估材料特性所需的各种不同实践方法。
1994年9月22日发布的同名ICH指南（Q1A (R)）（66 FR 56332，2001年11月7日）进行了修订，以在某些章节中增加信息，并对其他章节作出澄清。最重要的变更如下：(1) 原料药的强制试验从术语表中移至正文；(2) 关于试验方法的文本与ICH指南“Q6A 质量标准：新原料药和新药品的试验方法和可接受标准：化学物质”（65 FR 83041，2000年12月29日）保持一致，并引入了对其他ICH指南的相关交叉引用；(3) 关于试验频率的文本针对加速试验条件进行了修订；(4) 更详细地描述了贮藏条件，并专门论述了低温试验和半渗透性容器中水性液体的试验；(5) 明确描述了批准后承诺；以及(6) 该指南在编辑上保持一致。该指南的第二版修订“行业指南 Q1A (R2) 新原料药和新药品的稳定性试验”（68 FR 65717，2003年11月21日）发布，以将第I区和第II区的中间贮藏条件与第III区和第IV区的长期贮藏条件相协调。
5 如前所述，如果您目前将无菌试验作为稳定性方案中的一项稳定性指示试验进行，您可以继续这样做。此外，如果您的产品已获批以无菌试验的替代方法作为稳定性方案的组成部分，本文件无意施加额外的试验要求。
6 参见ICH指南“Q1D 新原料药和新药品稳定性试验的括号法和矩阵法设计”（68 FR 2339，2003年1月16日）。
更新日期：2008年2月22日
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来源：FDA Pharmaceutical Quality Documents · fda.gov