FDA CBER 就脐带来源产品向 R3 Medical Companies 发出警告信（CBER 26-726330）

递送方式：: 通过 UPS 和电子邮件
参考编号：: CBER 26-726330
产品：: 生物制品

收件人：

收件人姓名

David L. Greene, M.D.

收件人职务

首席执行官

R3 Medical Companies

10045 E. Dynamite Blvd., Suite 260
Scottsdale, AZ 85262
United States

[email protected]

签发办公室：: 生物制品评价与研究中心 (CBER); United States

警告信

2026年8月14日

CBER 26-726330

尊敬的 Greene 博士：

美国食品药品监督管理局 (FDA) 于 2025 年 11 月 17 日至 2025 年 12 月 16 日期间检查了贵公司位于亚利桑那州斯科茨代尔市 E. Dynamite 大道 10045 号 260 室的 Bello Bio, LLC（以下简称“Bello”）和 Regen Suppliers, LLC（以下简称“Regen”）共用设施。^1,2 检查期间，FDA 记录显示 Bello 为 Regen 的贴牌分销合同生产并贴标脐带来源产品 ReBellaWJ、ReBellaXO 和 ReBellaXOL。^3,4 Regen 批准、贴标、储存和分销上述产品以及由 (b)(4) 贴牌合同生产的脐带血来源产品 ReBellaCB。ReBellaWJ、ReBellaXO 和 ReBellaXOL 在本文中称为“贵公司的脐带来源产品”。这三种产品与 ReBellaCB 合称为“贵公司的产品”。

本函旨在告知贵公司，贵公司的产品是未经批准的新药，违反了《联邦食品、药品和化妆品法案》(FD&C Act) 第 505(a) 节，21 U.S.C. § 355(a)。贵公司的产品也是未经许可的生物制品，违反了《公共卫生服务法案》(PHS Act) 第 351(a)(1) 节，42 U.S.C. § 262(a)(1)。根据 PHS Act 第 351(a) 节已获批生物制品许可申请 (BLA) 的生物制品，无需根据 FD&C Act 第 505 节（21 U.S.C. § 355；42 U.S.C. § 262(j)）获得批准的申请。否则，除某些不适用于此处的例外情况外，未经 FDA 根据 FD&C Act 第 505(a) 节所述的有效批准申请，新药不得引入或交付引入州际贸易。贵公司引入或交付引入贵公司产品进入州际贸易，或导致此类行为，根据 FD&C Act 第 301(d) 节（21 U.S.C. § 331(d)）被禁止。

本警告信还概述了在生产你们产品过程中严重违反现行药品生产质量管理规范（CGMP）要求的情况，包括违反《联邦食品、药品和化妆品法案》第501(a)(2)(B)条、21 U.S.C. § 351(a)(2)(B)，以及21 CFR第210和211部分。由于你们用于生产、加工、包装或贮存药品的方法、设施或控制措施不符合CGMP，你们的产品属于《联邦食品、药品和化妆品法案》第501(a)(2)(B)条、21 U.S.C. § 351(a)(2)(B)含义范围内的掺假产品。你们将产品引入或交付引入州际商业，或导致上述行为，属于《联邦食品、药品和化妆品法案》第301(a)条、21 U.S.C. § 331(a)所禁止的行为。

未经批准的新药和未获许可的生物制品违规行为

根据FDA审查的信息和记录，包括但不限于你们的YouTube频道@R3StemCell www.youtube.com/@R3StemCell、TikTok @R3StemCell www.tiktok.com/@r3stemcell、Instagram @R3stemcellofficial、www.instagram.com/r3stemcellofficial、Facebook页面R3 Stem Cell www.facebook.com/r3stemcelltherapyofficial，以及网站www.r3stemcell.com、www.bello.bio和www.regensuppliers.com5（最后访问日期为2026年8月），你们的产品旨在用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防人类疾病或病症，和/或旨在影响身体的结构或功能。例如：

ReBellaWJ：
o R3 Stem Cell, LLC网站（www.r3stemcell.com/）：
 在2020年11月15日题为“什么是脐带华通氏胶？”的博客文章（https://r3stemcell.com/what-is-umbilical-cord-whartons-jelly/）中：
• “主要作用之一是减轻炎症。慢性炎症已被证明存在于体内，并且是许多疾病的已知前兆，包括器官衰竭、关节炎、几种类型的癌症等。该生物制剂的细胞能够全身性地减轻这种炎症……”
• “……目前提供的最好的华通氏胶干细胞产品是ReBellaWJ……如需了解更多信息并下单，请访问并致电Regen Suppliers，电话(888) 568-6909。”
 在脐带干细胞疗法标签页下标题为“哪些病症可从其使用中获益？”的部分：“在研究文献中以及根据我们提供者的经验，以下方面已显示出获益：神经系统疾病……心/肾/肺衰竭（例如心肌病、COPD）……自闭症……脑瘫……糖尿病……莱姆病……骶髂关节疼痛……勃起功能障碍……”
o R3 Anti-Aging网站（https://r3antiaging.com）：
 在你们“再生疗法”页面下的“脐带同种异体移植物”标签页中：“位于斯科茨代尔和纳什维尔的R3 Anti-Aging and Medspa为有关节或软组织疼痛的患者提供脐带同种异体移植物疗法……此外，脐带组织还含有大量生长因子、外泌体、间充质干细胞以及细胞因子。这些有助于人体增强修复和再生功能，以减轻关节退变、肌腱炎、滑囊炎……以及神经病变引起的疼痛。”
ReBellaXO 和 ReBellaXOL：
o Regen 网站（https://www.regensuppliers.com）：
 直到最近，在“ReBellaXO 1.0mL - B”产品页面内：“ReBellaXO 是一种源自 Wharton's Jelly MSCs 的外泌体同种异体移植物……对于您涉及静脉注射、关节、软组织、头发、面部或性功能年轻化的操作，ReBellaXO 是将再生生物制剂纳入患者护理的最具成本效益且安全的选择！”
 直到最近，在“About”标签下：“ReBellaXOL 冻干外泌体……产生胶原生成、抗瘢痕、促血管生成和抗凋亡作用。BelloXO 强烈刺激再生……”
o R3 Stem Cell, LLC 网站（www.r3stemcell.com/）：
 在 Exosome Therapy 标签下：“外泌体能否帮助神经退行性疾病？研究表明，外泌体可以穿透血脑屏障并刺激神经元分化、神经元生长，并减少脑组织内的炎症过程。这可能对未来对阿尔茨海默病、帕金森病、卒中后及其他问题等神经退行性疾病有益。”
o R3 Anti-Aging 网站（https://r3antiaging.com）：
 在“Treatments”标签下“Regenerative Therapies”内的“Exosome therapy”页面，
• “Exosome Therapy for Joint Pain……外泌体疗法在缓解关节疼痛方面取得了很好的效果：……重建软骨：外泌体帮助修复受损软骨……减少炎症：它们平息关节肿胀。”
• 在标题为“Benefits of Exosome Therapy”的图表中列出“Wound Healing”和“Anti-Inflammation”
ReBellaCB：
o 直到最近，您 Regen 网站（www.regensuppliers.com）上的 ReBellaCB 产品页面称：“REBELLACB 是一种脐带血干细胞同种异体移植物”，并链接到 R3 Stem Cell 的 YouTube 视频 https://www.youtube.com/watch?v=sZeux0WXsUU&feature=youtu.be，标题为“Is Umbilical Cord Blood Safe for Regenerative Procedures?”，视频描述称：“多年来，脐带血越来越多地用于非恶性疾病，如关节炎、神经系统疾病、自闭症、糖尿病、肝/肾衰竭等。脐带组织含有大量造血干细胞和间充质干细胞以及细胞因子、生长因子和外泌体。所有这些使其对这些疾病非常有效。”
ReBellaCB 和 ReBellaXO：
o 在您 R3 Stem Cell YouTube 频道于 2026 年 3 月 5 日发布的标题为“Elite Football Player Talks to His Stem Cells (844) GET-STEM”的视频（https://www.youtube.com/watch?v=L0QlPvhdjds）中，一名员工向患者展示 ReBellaCB 和 ReBellaXO 药瓶并称：“这些是您的干细胞。每瓶有 3000 万个……这是 ReBellaXO。这些是您的外泌体……那些非常有抗炎作用……”[0.00-0.24] 所以应该会有很大帮助……”视频描述称：“在接受干细胞疗法以帮助治疗损伤时，运动员应该与他们的细胞对话。”

因此，您的产品是 FD&C Act 第 201(g)(1) 节，21 U.S.C. § 321(g)(1) 所定义的药物，以及 PHS Act 第 351(i) 节，42 U.S.C. § 262(i) 所定义的生物制品。

你们的 ReBellaWJ、ReBellaXO、ReBellaXOL 和 ReBellaCB 产品也属于 21 CFR 1271.3(d) 所定义的人体细胞、组织或基于细胞或组织的产品（HCT/Ps），并受依据《公共卫生服务法》第 361 条（42 U.S.C. § 264）授权发布的 21 CFR 第 1271 部分法规的监管。不符合 21 CFR 1271.10(a) 全部标准的 HCT/Ps 并非仅依据《公共卫生服务法》第 361 条及 21 CFR 第 1271 部分法规受到监管。除非适用 21 CFR 1271.15 中的某项例外，此类产品作为《联邦食品、药品和化妆品法》和/或《公共卫生服务法》项下的药品、器械和/或生物制品受到监管，并须遵守额外的监管要求，包括适用的上市前审查。基于对相关材料的审查，你公司不符合 21 CFR 1271.15 中的任何例外，且你们的产品未能满足 21 CFR 1271.10(a) 的全部标准。

例如，你们的 ReBellaWJ、ReBellaXO、ReBellaXOL 和 ReBellaCB 产品不符合 HCT/Ps“仅用于同源用途”这一标准。同源用途是指“制造商的标签、广告或其他表明其客观意图的说明”证明该 HCT/P 旨在“在受者体内发挥与供者体内相同的基本功能”（21 CFR 1271.3(c) 和 1271.10(a)(2)）。你们的产品并非仅旨在在受者体内发挥与供者体内 HCT/P 相同的基本功能（例如，作为脐带的通道，或为脐带血形成和补充淋巴造血系统）。相反，你们的产品旨在用于治疗多种疾病和病症，例如但不限于关节炎和炎症，而这并非脐带或脐带血在供者体内的基本功能。

此外，你们的 ReBellaCB 产品不符合 21 CFR 1271.10(a)(4) 的标准，因为它由同种异体脐带血制成，其首要功能依赖于活细胞的代谢活动，且并非用于自体使用、用于一级或二级血亲的同种异体使用，或用于生殖用途。

因此，这些 HCT/Ps 并非仅依据《公共卫生服务法》第 361 条（42 U.S.C. § 264）及 21 CFR 第 1271 部分法规受到监管。参见 21 CFR 1271.20。如上所述，除依据《公共卫生服务法》第 361 条和 21 CFR 第 1271 部分受到监管外，你们的产品还作为《联邦食品、药品和化妆品法》第 201(g)(1) 条（21 U.S.C. § 321(g)(1)）所定义的药品，以及《公共卫生服务法》第 351(i) 条（42 U.S.C. § 262(i)）所定义的生物制品受到监管。

除某些不适用于此处的例外情况外，要合法地将属于生物制品的药品引入或交付引入州际商业，必须依据《公共卫生服务法》第 351(a)(1) 条（42 U.S.C. § 262(a)(1)）持有一份有效的 BLA。此类许可仅在证明产品安全、纯净且有效后方可签发。你们的产品没有已获批准的 BLA。

CGMP 违规

FDA 对你们 Bello 和 Regen 设施的检查记录了重大 CGMP 违规的证据。检查结束时，FDA 检查员向 Bello 和 Regen 各签发了一份 Form FDA-483（检查观察记录）。FDA 在进一步审查检查期间收集的证据后，还发现了其他重大违规行为，详见下文。

适用于你们 Bello 工厂、与你们脐带来源产品相关的 CGMP 违规行为包括但不限于以下各项：

1. 未能按照 21 CFR 211.113(b) 的要求，建立并遵循旨在防止声称无菌的药品受到微生物污染的适当书面程序，包括所有无菌工艺和灭菌工艺的验证程序。例如，你们公司未验证用于生产脐带来源产品的无菌工艺。你们的脐带来源产品声称无菌，并被期望为无菌。

2. 未能按照 21 CFR 211.100(a) 的要求，建立旨在确保药品具有其所声称或标示拥有的鉴别、强度、质量和纯度的生产与工艺控制书面程序。例如，你们公司未就鉴别、强度、质量和纯度对脐带来源产品的生产工艺进行验证。

3. 未能按照 21 CFR 211.160(b) 的要求，建立包含科学合理且适当的规格、标准和检验程序的实验室控制，以确保组分、药品容器、密封件、中间物料、标签和药品符合适当的鉴别、强度、质量和纯度标准。例如，你们的脐带来源产品样品在进行无菌检验前被冷冻并解冻。冷冻样品有可能在检验前破坏或损害样品中存在的任何微生物；因此，冷冻前存在的任何污染可能无法被可靠地检出。

4. 无菌加工区域在清洁和消毒房间及设备以产生无菌条件的系统方面存在缺陷，不符合 21 CFR 211.42(c)(10)(v) 的要求。例如，你们未验证用于清洁和消毒 ISO (b)(4) 生物安全柜（BSC）的工艺，而在无菌加工过程中，你们的产品在该生物安全柜中暴露于环境。

5. 未能按照 21 CFR 211.166(a) 的要求，建立并遵循旨在评估药品稳定性特征并利用此类稳定性试验结果确定适当贮存条件和有效期的书面检验计划。例如，你们公司在没有支持性稳定性试验数据的情况下，为你们的产品指定了 24 个月的有效期。

适用于你们 Bello 和 Regen 工厂、与你们产品相关的 CGMP 违规行为包括但不限于以下各项：⁷

6. 未能按照 21 CFR 211.22(d) 的要求，以书面形式制定并完全遵循适用于质量控制部门的职责和程序。例如，在检查时，尚未建立描述质量部门职责的书面程序，包括但不限于药品批准或拒收程序（21 CFR 211.22(a)）以及处理有关药品的所有书面和口头投诉的程序（21 CFR 211.198(a)）。

对 Form FDA-483 的回复

我们已详细审阅了你们对分别于2026年1月8日和2026年1月6日向你们Bello和Regen各设施签发的Form FDA-483的回复，以及你们2025年11月20日的来函。尽管你们表示已实施或计划实施某些纠正措施，但所描述的纠正措施不足以纠正上述违规行为。例如，你们的回复未涉及你们继续分销产品的行为，也未说明对在上述违规条件下生产的剩余库存进行处置的具体计划。我们注意到，某些纠正措施因缺乏支持性文件而无法评估。

此外，对于你们此前已分销的产品，你们未描述已采取或计划采取的行动，以充分应对上述缺陷对你们已分销、仍在有效期内且在上述违规条件下生产的产品所造成的影响。

我们注意到你们承诺在完成对向你们Bello和Regen各设施签发的Form FDA-483所列观察项的纠正之前，暂时中止生产运营。然而，这并不能解决本函所述违规行为，因为你们的回复未能充分解决以下问题：你们未持有有效的试验性新药申请（IND）以研究本函所涉产品，或你们缺乏获批的BLA以合法上市你们的产品。

FDA此前曾在2019年5月28日致你们David Greene的一封信中通知你们，根据当时对你们R3 Stem Cell, LLC网站（www.r3stemcell.com）的审查，你们公司似乎在提供“再生干细胞疗法”，同时将这些干细胞疗法宣传用于多种疾病或病症，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）、糖尿病、肾衰竭、莱姆病、帕金森病和中风。基于该审查，R3 Stem Cell, LLC似乎不符合21 CFR 1271.15项下的任何豁免条件；这些“再生干细胞疗法”拟用于非同源用途，因此将作为FD&C法案第201(g)节[21 U.S.C. 321(g)]所定义的药品和PHS法案第351(i)节[42 U.S.C. 262(i)]所定义的生物制品受到监管。然而，我们对你们当前网站及与你们网站相关联的各类社交媒体账户的审查表明，R3 Stem Cell, LLC仍在提供脐带干细胞疗法和外泌体疗法，用于治疗上述多种疾病和病症。

其他关切

除上述违规行为外，我们还有以下关切：

FDA 对检查期间收集的信息和记录的审查记录显示，Bello 还生产以下脐带来源⁸产品：BelloWJ、BelloXO 和 BelloXOL。贵方日期为 2026 年 1 月 8 日的回复声称，Bello 是 HCT/P 的生产商，仅受 21 CFR Part 1271 现行良好组织规范（CGTP）要求的约束，并且仅依据《公共卫生服务法》第 361 条受到监管；然而，对所收集证据的审查显示，基于上述原因，这些产品似乎不符合仅依据《公共卫生服务法》第 361 条受到监管的相关标准。这些产品似乎是药品和/或生物制品，须遵守上市前审查和批准要求。
FDA 对 Bello 生产记录的审查显示，(b)(4) 是 Bello 在生产脐带组织来源产品过程中所使用的 (b)(4) 的一个组分；然而，似乎没有证据表明在这些产品放行之前已按照 (b)(4) 的要求进行了 (b)(4) 检测。
根据贵方与 (b)(4) 签订的合同协议，Bello 通过审查相关医疗记录来确定供者资格。随贵方 2026 年 1 月 8 日回复提交的、且在检查期间收集的“供者资格标准”文件（生效日期 2023 年 8 月 15 日）未包含传染性海绵状脑病（TSE）的“限定条件/注释”。根据 21 CFR 1271.75(a)(1)(iv)，除 1271.90 规定的情形外，所有细胞或组织供者都必须通过审查供者的相关医疗记录进行筛查，以查明相关传染病病原体和疾病的风险因素及临床证据，包括人类传染性海绵状脑病，包括克雅氏病。此外，FDA 行业指南：人类细胞、组织以及细胞和组织基产品供者的资格确定（2007 年 8 月）⁹ 建议通过询问供者是否被诊断患有痴呆或任何中枢神经系统退行性或脱髓鞘疾病或其他病因不明的神经系统疾病，对供者进行 TSE 筛查，包括克雅氏病（CJD）和变异型 CJD（vCJD）。有关旨在帮助相关机构遵守 21 CFR 第 1271 部分 C 子部分所有要求的更多信息和建议，请参阅该指南。

结论

本函以及 Bello 和 Regen 两家公司的 Form FDA-483 上所记录的、已在检查结束时与贵方讨论的观察项，均无意作为与贵方产品相关的可能存在的缺陷的完整清单。贵方有责任调查并确定任何违规行为的原因，并防止其再次发生或其他违规行为的发生。贵方有责任确保完全遵守《联邦食品、药品和化妆品法》、《公共卫生服务法》以及所有适用法规。

本函向贵方告知我们的关切，并给予贵方解决这些问题的机会。未能充分解决这些问题可能导致在不另行通知的情况下采取行动，包括但不限于扣押和/或禁令。

请自收到本函之日起十五（15）个工作日内以书面形式提交回复，说明您已采取或计划采取的具体措施，以处理任何违规行为并防止其再次发生。请附上证明相关事项已得到处理所需的任何文件。如果您无法在十五（15）个工作日内处理这些事项，请说明延迟的原因以及完成的时限。如果您认为您的产品未违反《FD&C法案》、《PHS法案》或适用法规，请附上您的理由及任何支持信息供我们考虑。

请将您的电子回复以及有关本函的任何问题发送至 CBER 合规与生物制品质量办公室案件管理处，邮箱：[email protected]。

此致，
/S/

Vincent Amatrudo
代理主任
合规与生物制品质量办公室
生物制品评价与研究中心

抄送：(b)(4)

________________________

1 在检查期间，您告知 FDA，R3 Medical Companies 是以下公司的母公司，这些公司同址办公：Bello、Regen、R3 Stem Cell, LLC 和 R3 Anti-Aging Scottsdale LLC。您对上述各实体的业务运营负有主要责任。

2 Greene Technologies, LLC（您与 Deborah Greene 女士为其共同所有人及多数持股人）投资于所涉实体以及位于 5020 Thoroughbred Lane, Brentwood, TN 37027 和 9301 Wilshire Boulevard Penthouse, Beverly Hills, CA 90210 的其他 R3 Anti-Aging LLC 诊所。所涉实体与 Bello（作为生产商）和 Regen（作为自有品牌经销商）共同运作，向三家 R3 Anti-Aging 诊所、医疗保健专业人员及其他诊所供货，方式包括直接面向客户以及通过 R3 Stem Cell 的合作项目 R3 Alliance Partner。我们注意到，您目前还担任 R3 Anti-Aging & MedSpa Nashville, LLC（位于 5020 Thoroughbred Lane, Brentwood, TN 37027）和 R3 Anti-Aging Beverly Hills, LLC（位于 9301 Wilshire Boulevard Penthouse, Beverly Hills, CA 90210）的首席执行官（CEO）。

3 Regen 将 ReBellaXO 和 ReBellaXOL 作为外泌体产品进行营销；然而，Bello 生产的产品使用相同的起始物料和生产工艺（ReBellaXOL 增加了一个冻干步骤），该工艺似乎不会分离出外泌体。

4 在检查时，ReBellaXOL 也被 Bello 标注为 ReBellaGF。

5 截至 2026 年 8 月 14 日，Regen Suppliers 网站 www.regensuppliers.com 似乎已无法访问，显示“404, Not Found.”消息。

6 由于您的产品未能满足 21 CFR 1271.10(a) 中的至少一项标准，本函未针对每种产品评估 21 CFR 1271.10(a) 中的所有其他标准。

7 尽管产品是为 Regen 合同生产的，但如上所述，Regen 的活动构成 21 CFR 210.3(b)(12) 所指的生产。因此，Regen 须遵守 CGMP 要求。

8 Bello 将 BelloXO 和 BelloXOL 作为外泌体产品进行营销；然而，其生产工艺似乎不会分离出外泌体。

9 参见 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/eligibility-determination-donors-human-cells-tissues-and-cellular-and-tissue-based-products。