原料药设备清洁后保持时间（CHT）验证手册V01（13-14）：分组与矩阵法和与DHT、SIP/SHT、阶段性生产及长期存放的衔接
原料药设备清洁后保持时间（CHT）验证手册V01第13至14章提出，CHT以设备和存放条件为分组单元，产品和清洁程序通常不参与分组。手册将DHT与CHT列为两个独立且顺序衔接的保持时间，数据可衔接但不可相互替代，并援引PIC/S PI 006-4第7.3.9条作为依据。对SIP后的无菌保持时间，手册认为连续正压监测属于确认而非验证，并建议长期或非受控区域存放的设备恢复使用前按超出CHT处理。
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分组与矩阵法
CHT
的分组逻辑与
DHT
不同：
分组单元是
"
设备
×
存放条件
"
，产品与清洁程序通常不进入分组维度
（见原则六）。
设备
材质、几何复杂度、干燥能力、易积水程度、包装方式、存放区域
均相当
，且经实践确认
存在更易积水或更难干燥的设备；存在敞口与密闭的差异
存放条件
密闭方式、包装材料、存放区域环境等级相同
受控区域与非受控区域；温湿度等级不同
产品
通常可合并
——
只要清洁后设备的最终状态与存放条件一致
存在清洁后初始生物负荷显著偏高的产品（见
10.5
）
清洁程序
通常可合并
——
只要清洁后设备的最终状态一致
最终淋洗水质、干燥方式、消毒步骤不同
表
13-1 CHT
分组维度。
验证对象共享的范围
：某一台设备的
CHT
验证适用于使用该设备的
所有产品
和
该设备的所有清洁程序
，前提是
清洁后设备的
最终状态
与
存放条件
保持一致
。若发生设备、生产工艺和
/
或清洁规程的变更，应评估这些变更对
CHT
研究的影响。
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与
DHT
、
SIP/SHT
、阶段性生产及长期存放的衔接
14.1
与
DHT
的关系
DHT
与
CHT
是两个相互独立、顺序衔接的保持时间。一次完整的设备周转包含：生产结束
→
（
DHT
）
→
清洗开始
→
清洗完成
→
（
CHT
）
→
下次使用。
•
数据衔接
：清洁验证方案结束时测得的微生物数据，可作为
CHT
方案的基线数据（见
9.5
）。
•
均须受控
：
PIC/S PI 006-4
第
7.3.9 a)
条将两者并列为须有充分证据证明的允许时间。
•
不可相互替代
：
DHT
超时不能靠缩短
CHT
补偿，反之亦然。
14.2 SIP
后的无菌保持时间（
SHT
）
SIP
循环结束至设备使用之间的时间，属灭菌工艺范畴（
SHT
），不在本手册范围内，但须明确衔接：
•
评价方式
：不建议以取样检测无菌性的方式确认
SHT——
任何无菌检测都会因样品污染而面临假失败风险，且打开设备取样本身极具问题。较为可取的做法是要求
设备保持正压并连续监测该正压
。
•
验证还是确认
：若
SIP
循环已验证、且设备在超压状态下保持密闭，则无菌状态不会丧失。
但此种情形下不能称该保持时间
"
经过验证
"——
它属于确认（
verification
）
，因为每一次事件的连续压力监测都是独立成立的；成功地对三次运行完成连续压力监测，并不足以说明系统已验证、后续运行无需再做压力监测。
•
仍须设定时限
：即使有连续正压监测，仍宜设定某种合理的时间上限。
•
正压丧失
：若正压未维持，显然需要开展调查并采取后续
CAPA
。
14.3
阶段性生产
（
campaign
）
阶段性生产
期间的批次间可能不清洗或仅做有限清洗，其
"
最大允许周期长度
"
须由
时间与批次数共同定义
（
PIC/S PI 006-4
第
7.3.9 b) c)
条），评估因素包括物料积聚或残留、微生物控制、以及较长生产时间对清洁有效性的影响。周期结束后的完整清洗与
CHT
按本手册执行。
14.4
专用设备
专用设备的
CHT
要求与共用设备相同
——CHT
关注的是微生物与外源污染，与设备是否专用无关。专用化不改变
CHT
的验证义务。
14.5
长期存放与非受控区域存放
若已清洁设备将在
非受控区域长期存放
，则
设备
以干燥状态存放
尤
为重要，因为存在大量细菌或霉菌增殖的可能。
无论何种情形，都应有规程规定此类设备
恢复使用
的处理方式。可以是逐案个别判定，可以是
"
按超出
DHT
处理
"
，也可以是
"
按超出
CHT
处理
"
。针对本企业具体情况开展风险评估，有助于确定采用哪种方式。
本手册的推荐
：对长期或非受控区域存放的设备，恢复使用前按
"
超出
CHT
"
处理（即重新清洗或以已验证的热水
PW/WFI
冲洗后取样），而非逐案判定，以降低管理复杂度与合规风险。
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