FDA CBER 向 BioStem Life Sciences 发出警告信（CBER 25-673788），指其脐带与羊膜制品违反 CGMP

递送方式：

VIA UPS 和电子邮件

参考编号：

CBER 25-673788

产品：

生物制品

收件人：

收件人姓名

Jason V. Matuszewski

收件人职务

首席执行官

BioStem Life Sciences

2836 Center Port Circle
Pompano Beach, FL 33064
United States

[email protected]

签发办公室：

生物制品评价与研究中心（CBER）

United States

警告信

2025年1月17日 

CBER 25-673788

尊敬的 Matuszewski 先生：

美国食品药品监督管理局（FDA）于2023年9月11日至2023年9月15日期间检查了贵公司位于上述地址的设施。检查期间，FDA 记录到贵公司生产源自人脐带的细胞产品，包括标示为 Product 401（OROPRO®）、Product 403（PROVISCUS®）和 Product 404（NEOFYL®）的产品，以及标示为 RHEO® 的羊膜与羊水组合产品（统称“贵公司产品”）。 

本警告信概述了严重违反现行药品生产质量管理规范（CGMP）要求的行为，包括违反《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第501(a)(2)(B)条、21 U.S.C. § 351(a)(2)(B)，以及21 CFR第210和211部分。由于贵公司生产、加工、包装或贮存药品的方法、设施或控制不符合 CGMP，贵公司产品依据 FD&C Act 第501(a)(2)(B)条、21 U.S.C. § 351(a)(2)(B) 属于掺假产品。贵公司产品在州际商业运输后为销售而存放期间被掺假，或导致该等掺假，属于 FD&C Act 第301(k)条、21 U.S.C. § 331(k) 所禁止的行为。 

根据 FDA 审查的信息和记录，贵公司产品旨在用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防人类疾病或病症，和/或旨在影响身体的结构或功能。例如，

• NEOFYL®
  o  “再生医学不是用手术和药物来治疗疼痛和损伤，而是用天然生长因子、细胞因子、胶原蛋白和其他蛋白质来补充人体自身的愈合系统。这些成分的组合有助于缓冲和支持受损组织和关节，同时为重建提供结构和理想的微环境条件。” 

  o  “脐带含有富含透明质酸、生长因子和其他细胞因子的胶原基质。据报道，这些成分具有抗炎、抗菌和抗瘢痕特性，使脐带组织成为门诊或外科手术中具有吸引力的生物材料。”

• OROPRO®
  o  “再生医学利用人体自身的愈合能力，并以非常强大而有效的方式增强这一能力。”
  o  “脐带和沃顿胶同种异体移植物表现出抗炎、抗菌和抗纤维化特性，有助于受损组织的修复。”
• PROVISCUS®
  o  “再生医学并非用手术和药物来治疗疼痛和损伤，而是以天然生长因子、细胞因子、胶原蛋白和其他蛋白质来补充人体自身的愈合系统。”
• RHEO®
  o  “RHEO® 是一种人围产期组织同种异体移植物，来源于羊膜的细胞外基质。它经无菌处理，以保留羊膜组织基质中存在的内源性细胞因子、生长因子和支架蛋白……通过用这些因子补充受损组织，可以刺激体内天然存在的相同支架生成，并使组织‘自我愈合’。”

因此，你们的产品属于 FD&C 法案第 201(g)(1) 条、21 U.S.C. § 321(g)(1) 所定义的药品，以及《公共卫生服务法》（PHS 法案）第 351(i) 条、42 U.S.C. § 262(i) 所定义的生物制品。

你们来源于人脐带、标示为 Product 401（OROPRO®）、Product 403（PROVISCUS®）和 Product 404（NEOFYL®）的细胞产品，以及标示为 RHEO® 的羊膜与羊水组合产品，也属于 21 CFR 1271.3(d) 所定义的人体细胞、组织或基于细胞或组织的产品（HCT/P），并受依据 PHS 法案第 361 条、42 U.S.C. § 264 授权发布的 21 CFR 第 1271 部分监管。不符合 21 CFR 1271.10(a) 全部标准的 HCT/P 并非仅依据 PHS 法案第 361 条和 21 CFR 第 1271 部分的规定受监管。除非适用 21 CFR 1271.15 中的某项例外，此类产品作为 FD&C 法案和/或 PHS 法案下的药品、器械和/或生物制品受监管，并须遵守额外监管要求，包括适用的上市前审查。基于对相关材料的审查，Biostem Life Sciences 不符合 21 CFR 1271.15 中的任何例外，且你们的产品未能满足 21 CFR 1271.10(a) 的全部标准。

例如，你们来源于人脐带、标示为 Product 401（OROPRO®）、Product 403（PROVISCUS®）和 Product 404（NEOFYL®）的细胞产品，以及标示为 RHEO® 的羊膜与羊水组合产品，不符合 21 CFR 1271.10(a)(1) 规定并为 21 CFR 1271.3(f)(1) 中结构组织所定义的最低操作标准，因为你们的处理改变了脐带（OROPRO®、PROVISCUS® 和 NEOFYL® 产品）和羊膜（RHEO® 产品）与其用于重建、修复或替代的效用相关的原始相关特性。将脐带从导管形态处理为可注射形态，极大地改变了 HCT/P 的物理状态。脐带受到超过最低限度的操作，因为此类处理通过有效改变或消除其物理完整性和管状形态，改变了 HCT/P 与其作为导管使用的效用相关的原始相关特性。将羊膜从片状处理为可注射形态，极大地改变了 HCT/P 的物理状态。羊膜受到超过最低限度的操作，因为此类处理通过有效改变或消除其物理完整性、抗张强度和弹性，改变了 HCT/P 与其作为屏障使用的效用相关的原始相关特性。

此外，你们的产品不符合 HCT/Ps“仅用于同源用途”的标准，即“标签、广告或其他表明制造商客观意图的说明”证明该 HCT/P 旨在“在受者体内发挥与在供者体内相同的基本功能”。21 CFR 1271.3(c) 和 1271.10(a)(2)。你们的产品并非仅旨在在受者体内发挥与在供者体内相同的 HCT/P 基本功能（例如，脐带用作导管或羊膜用作屏障）。相反，你们的产品旨在用于治疗受损组织和关节，而这些并非脐带和羊膜在供者体内的基本功能。

因此，这些 HCT/Ps 并非仅受 PHS 法案第 361 节（42 U.S.C. § 264）和 21 CFR 第 1271 部分中的法规监管。¹ 见 21 CFR 1271.20。除受 PHS 法案第 361 节和 21 CFR 第 1271 部分监管外，如上所述，你们的产品还作为 FD&C 法案第 201(g)(1) 节（21 U.S.C. § 321(g)(1)）所定义的药品和 PHS 法案第 351(i) 节（42 U.S.C. § 262(i)）所定义的生物制品受到监管。

除某些不适用于此处的例外情况外，要合法地将作为生物制品的药品引入或交付引入州际商业，必须根据 PHS 法案第 351(a)(1) 节（42 U.S.C. § 262(a)(1)）持有一份有效的生物制品许可申请（BLA）。此类许可仅在证明产品安全、纯净且有效后才颁发。你们的产品未获得批准的 BLA。

CGMP 违规

FDA 对贵厂房的检查记录了重大 CGMP 违规的证据。检查结束时，FDA 检查员签发了 Form FDA-483，即检查观察记录（Form FDA-483）。FDA 在进一步审查检查期间收集的证据后，发现了额外的重大违规，如下所述。

适用于你们产品的 CGMP 违规包括但不限于以下各项：

1. 贵公司未能建立充分的系统，用于监测无菌工艺区域的环境条件以防止污染 [21 CFR 211.42(c)(10)(iv)]。 例如，

a. 贵公司未对关键区域（即产品暴露于环境的 (b)(4)）进行常规（即每个生产批次期间）非活性微粒监测和表面取样。SOP QCD-034《环境控制与监测程序》（生效日期：2022 年 12 月 12 日）中描述的环境监测频率不足以发现潜在的环境污染风险，也不足以证明生产期间关键生产区域内的受控状态。

b. 贵公司未要求对关键无菌工艺区域中用于手动处理你们产品的操作人员臂部遮盖物进行微生物监测。

2. 贵公司未能建立充分的系统，用于清洁和消毒房间及设备以产生无菌条件 [21 CFR 211.42(c)(10)(v)]。 例如，贵公司未能验证对生产你们产品的 ISO 5 (b)(4) 及配套 ISO 7 洁净室的清洁和消毒程序。需要验证清洁程序，以确认使用了合适的清洁和消毒剂，从生产期间产品暴露的关键生产区域去除潜在的微生物污染物。

3. 贵公司未能建立充分的书面程序，用于生产和工艺控制，以确保药品具有其声称或标示拥有的鉴别、强度、质量和纯度 [21 CFR 211.100(a)]。 例如，贵公司未能就鉴别、强度、质量和纯度充分验证你们产品的生产工艺。你们的检测仅限于 (b)(4)。这些不足以衡量鉴别、强度、质量和纯度。

工艺验证研究确定是否已建立初始受控状态，而对工艺性能和产品属性的常规监测则确定控制是否得以维持。建立与药品鉴别、强度、质量和纯度相关的适当属性，对于确保产品在整个生命周期内的质量至关重要。

4. 贵公司未能建立实验室控制，包括科学合理且适当的规格，以确保药品符合适当的鉴别、含量、质量和纯度标准 [21 CFR 211.160(b)]。对批记录和题为“产品放行”的程序 QAD-040（生效日期：2023年9月5日）的审查表明，最终产品检测仅限于无菌检测和内毒素检测作为产品属性的测量，而此类检测并不能证明例如产品的鉴别和/或含量。

5. 贵公司未能建立并遵循适当的书面检测程序，该程序旨在评估药品的稳定性特征，并使用稳定性检测结果确定适当的储存条件和有效期 [21 CFR 211.166(a)]。例如，贵公司为产品指定了 (b)(4) 个月至 (b)(4) 个月之间的有效期，但没有符合适当鉴别、含量、质量和纯度标准的充分支持数据。例如，RHEO® 的有效期总结报告仅限于 (b)(4) 无菌检测，而产品 401（OROPRO®）仅限于 (b)(4) 无菌和内毒素检测。产品 403（PROVISCUS®）和产品 404（NEOFYL®）仅限于透明质酸浓度。需要在有效期内各时间间隔获得适当的鉴别、含量、质量和纯度标准，以确保产品属性在产品货架期内得以保持。

对 Form FDA-483 的回复

我们确认收到贵方日期为2023年9月29日、2023年10月13日、2023年10月27日、2023年11月10日、2023年11月28日、2023年12月8日、2023年12月22日、2024年1月5日、2024年1月9日、2024年2月29日和2024年9月3日的函件，这些函件对 FDA 的检查观察项作出了回复并描述了某些纠正措施。我们已审查贵方的回复和所述的纠正措施，并发现其不充分。尽管贵方声称贵方产品是根据 PHS 法案第 361 条生产的（因此不受 cGMP 法规约束），但现有证据表明贵方产品不符合仅根据 PHS 法案第 361 条监管的相关标准。我们确认贵方承诺在2024年2月29日前向 FDA 提交指定预先请求；然而，该流程仍未完成，因为贵方尚未回复本机构对额外信息的请求。根据贵方函件，RHEO®、OROPRO® 和 403/404 产品已从市场撤出，且贵公司不再生产。贵方回复未描述贵方已采取或计划采取的行动，以解决上述 CGMP 缺陷对贵方已分销、具有 (b)(4) 个月货架期且仍在有效期内的产品的影响。

额外关注事项

除上述违规行为外，我们提出以下意见：

• 我们注意到，你们每个产品的使用说明书均写明：“本同种异体移植物采用无菌工艺处理，但并非无菌。”如果你们的产品并非无菌，FDA 对其通过注射用于患者的安全性存在严重关切。² FDA 期望注射用产品为无菌产品，这符合基本质量标准，也是确保患者安全的要求。³ 请注意，根据 21 CFR 211.113(b)，应当制定并遵循适当的书面程序，以防止声称无菌的药品受到微生物污染，包括对无菌工艺和灭菌工艺进行验证。请在你们的回复中说明该问题。

结论

本函以及检查结束时与你们讨论的 Form FDA-483 中记录的观察项，均无意作为与你们产品相关的可能存在的缺陷的完整清单。你们有责任调查并确定任何违规行为的原因，并防止其再次发生或其他违规行为的发生。你们有责任确保完全符合 FD&C Act、PHS Act 及所有适用法规中的所有适用要求。

本函向你们告知我们的关切，并给你们解决这些问题的机会。未能充分解决这些问题可能导致在不另行通知的情况下采取行动，包括但不限于查封和/或禁令。

请在收到本函后十五（15）个工作日内提交书面回复，概述你们已采取或计划采取的具体措施，以解决任何违规行为并防止其再次发生。请附上证明相关问题已得到解决所需的任何文件。如果你们无法在十五（15）个工作日内解决这些问题，请说明延迟的原因以及完成的时间范围。如果你们认为你们的产品未违反 FD&C Act、PHS Act 或适用法规，请附上你们的理由和任何支持信息供我们考虑。

请将电子回复发送至 [email protected]。如果你们对本函有疑问，请联系 CBER 案件管理部，电话 (240) 402-9156。

此致，
/S/

Melissa J. Mendoza
主任
合规与生物制品质量办公室
生物制品评价与研究中心

________________________

1 由于你们的产品未满足 21 CFR 1271.10(a) 中的至少一项标准，本函不涉及该产品是否满足 21 CFR 1271.10(a) 中的其他标准。

2 你们产品 IFU 中的制备说明写明：“使用 18g 或更大号针头施用同种异体移植物。如局部施用，请采用无菌技术并谨慎操作。”虽然静脉内或鞘内施用为禁忌，但注射并非禁忌。

3 参见，例如，USP<1>（“注射用制品应通过旨在确保其符合药典关于无菌、热原、颗粒物及其他污染物要求的方法精心制备，并在适当情况下含有微生物生长抑制剂。”）。