FDA发布SUPAC-IR问答文件，说明变更申报分类并重新评估独立包装与分析检测场所变更

发布单位：

指南发布办公室

药品评价与研究中心

（1997年2月18日）

所有NDA、ANDA和AADA持有者

 尊敬的申办者：

 1995年11月30日，发布了《速释产品放大和批准后变更指南》（SUPAC-IR）。此后，在将该指南应用于制药行业已遇到或可能遇到的特定情况时，出现了许多问题。本函的主要目的是与您分享最常被问到或我们认为最重要的问题。同时还包括中心对这些问题的回复。这些回复由药品评价与研究中心（CDER）新药化学办公室和仿制药办公室制定并达成一致。我们相信，分享这些信息将进一步推动该指南的使用，从而为行业增加监管灵活性。

此外，中心的化学与生产控制协调委员会（CMC CC）已召开会议，重新审议了两个业界极为关注和关心的SUPAC-IR问题。以下关于独立包装操作场地变更和独立分析场地变更的信息，代表了对SUPAC-IR在这些问题上应如何解释的重新评估。

独立包装操作场地变更

对于速释固体口服剂型，若使用已批准申请中的容器/密封系统，独立包装操作场地变更可作为“变更已生效”补充申请提交。在提交该补充申请之前，该设施还应就所涉包装操作类型具有当前且令人满意的FDA cGMP符合性记录。补充申请应包含包装设施出具的书面证明，声明其符合cGMP。如果该设施在过去两年内未就所涉包装操作类型接受过令人满意的cGMP检查，则建议提交事先批准补充申请，并作出相同的稳定性承诺。

 补充申请还应包含一项承诺，即使用申请中已批准的方案将产品的首个生产批次纳入长期稳定性研究，并在年度报告中提交所得数据。如果产品有多个规格、尺寸或容器/密封系统，则每种组合应有一个批次纳入长期稳定性研究。仅当FDA此前已批准时，才允许采用括号法或矩阵法。对已批准稳定性方案的任何变更，应在启动稳定性研究之前获得补充申请批准。批次应按照已批准申请中的稳定性承诺每年进行检测。

 独立分析检测实验室场地变更

对于速释固体口服剂型，如果新设施对所涉及的检测操作类型具有当前且令人满意的 FDA cGMP 合规状况，则单独的分析检测实验室场地变更可作为“变更已生效”补充申请提交。该补充申请应包含一项承诺，即使用已批准申请中采用的相同 SOP 和检测方法，检测实验室出具的书面证明，声明其符合 cGMP，以及检测实验室将执行的检测的完整描述。如果该设施在过去 2 年内未就所涉及的检测类型接受过令人满意的 GMP 检查，则建议提交事先批准补充申请。

 CMC CC 和中心打算修订 SUPAC-IR 指南，以进一步澄清和更新其建议，并确保这些建议与正在编制的其他 SUPAC 文件的建议之间良好对应。与此同时，我们希望这些问答有助于澄清该指南的适用。

此致，

/s /

Roger L. Williams, M. D.
药学科学副主任
药物评价与研究中心

附件

SUPAC-IR：问答

（在这些问答提供指导的范围内，该指导由美国食品药品监督管理局药物评价与研究中心（CDER）的化学、生产和控制协调委员会编制。尽管本指导不为任何人创设或授予任何权利，也不构成对 FDA 或行业的约束，但它确实代表了本局对与《速释产品放大和批准后变更指南》（SUPAC-IR）相关问题的当前思考。这些问答的电子版本也可通过互联网使用万维网（WWW）获取。要在 WWW 上访问该文件，请连接到 CDER 主页 并进入“监管指南”部分。）

组分和组成变更

1. 问：是否可以通过将批次置于同步稳定性试验中并在年度报告中报告，来用一种颜色替换另一种颜色？答：从一种颜色变为另一种颜色应作为事先批准补充申请提交。2. 问：根据 SUPAC-IR，颜色可以变更吗？答：可以。颜色变更，无论是用量变更还是从一种颜色变为另一种颜色，都属于第 3 级组分和组成变更，需要提交事先批准补充申请。但是，如果仅仅是去除颜色，则属于第 1 级变更，可在下一次年度报告中报告。3. 问：辅料“工业级”变更的完整定义是什么？这是否仅指可能影响功能的辅料质量标准变更，还是也包括供应商变更，即使所有适用质量标准保持不变？答：辅料的工业级在其质量标准和预期用途上有所不同。工业级可能在以下方面不同：1）质量标准和/或功能；2）杂质；以及 3）杂质谱。如果辅料供应商变更，但其工业级和标准保持不变，则应在年度报告中通知本局。4. 问：如何将 SUPAC-IR 应用于多功能辅料，例如淀粉？

A：SUPAC-IR 处方变更的依据在于能够界定特定辅料在产品中的用途或作用。申请人应将该依据纳入其原始申报资料中。并非所有多功能辅料都列于该指南中。然而，如果某种辅料被用于提供多种功能，例如预胶化淀粉用作填充剂、淀粉用作崩解剂、淀粉浆用作黏合剂，则应遵循最保守的建议变更（例如，对于同时作为填充剂、崩解剂和黏合剂的辅料，Level 2 变更的建议限度为“0.5%，见第 7 页，SUPAC-IR”）。申请人可能希望补充说明该变更将如何影响辅料在产品中的其他功能。如果原始申报资料中未包含此信息，则在提交此类 SUPAC 变更（无论是通过 CBE 还是年度报告）之前，应咨询审评部门。

5. 问：界定辅料作用（例如润滑剂与助流剂）的参考来源是什么？如果两个来源对作用的界定不同怎么办？答：申请人应能够论证其选择及选用某一辅料的依据，即该辅料在药品中的预期功能。引用来源可能有用。其作用可能取决于具体产品。6. 问：SUPAC-IR 是否涵盖制粒溶液体积超出申请中范围的变化？答：制粒溶液体积的变化不在 SUPAC-IR 涵盖范围内。微小变化视为正常操作程序，应记录在已执行批记录中。但是，如果这属于永久性变更，则可在年度报告中描述该变更，并附上数据以证明制剂质量和性能（即药品在批准的标准范围内）未发生改变。7. 问：湿法制粒工艺中制粒溶剂的变化属于哪一类别？答：制粒溶剂的变化（例如，乙醇改为水）会改变药品的组成，无论在定性还是定量方面，即使该溶剂可能在药品生产过程中被去除。由于此类变化可能对制剂质量和性能产生重大影响，因此属于第 3 类组成变更，需要提交事先批准补充申请。8. 问：NDA 中包含制剂中辅料的经验证/批准范围。我们希望将其中一种填充剂的目标配方用量移至该范围的上限值。这会是第 1 类组成变更吗？答：所有变更均以原始申请中批准的目标量或通过事先批准补充申请批准的制剂变更目标量为依据。对于仅以辅料范围批准的产品，目标量可假定为批准范围的中点。如果新目标量在经验证范围内，则该变更将是第 1 类或第 2 类变更，取决于所变更的具体辅料及变更百分比（见 SUPAC-IR 指南文件）。原批准的目标量仍为记录目标量；即，根据 SUPAC-IR 进行的第 1 类或第 2 类组分变更不改变目标量。如果新目标量不在经验证范围内，则拟定目标量需要提交事先批准补充申请。9. 问：当微晶纤维素增加 5% 时，片重增加。这还能是第 1 类变更吗？答：在 SUPAC-IR 变更后，如果新的目标片重仍在批准的原始申请范围内，则为第 1 类变更。否则，为第 2 类或第 3 类变更，两者均需作为事先批准补充申请提交。10. 问：如果制剂中某一组分减少，是否必须增加另一组分以使最终重量保持不变？答：不需要。制剂中单一组分的用量可独立于任何其他变更而改变。（见上文第 9 条）

11. 问：我的理解是，开发报告应涵盖工艺参数的范围。此外，验证报告应涵盖生产的目标参数。如果这是正确的，那么当进行第 1 类变更时，验证如何涵盖范围？对于未来的验证报告，是否可以改变工艺参数以为未来的 SUPAC 变更做准备？

A：验证报告应涵盖目标生产参数；但不限于这些参数。如果规定了范围，则需要对该范围进行验证。这可能涉及在所需范围的极端条件下生产产品批次，并进行适当检测，以确保极端范围批次持续符合所有质量属性，包括溶出度，可能还包括体内生物等效性试验。对于未来的验证报告，允许变更工艺参数。但应理解，中心的化学家不审查申请人在批准后收集的前三个生产批次的验证数据，因为此类信息由现场检查员作为 cGMP 要求的一部分进行核查。因此，原始申请中提交的试验（生物利用度/生物等效性）批次验证数据摘要，是设定速释剂型生产可接受工艺参数范围的依据。这些数据可能包括混合时间、混合速度和混合含量测定等参数。因此，对于未来的 1 级 SUPAC-IR 变更，申请人应使用申请中所述的已批准验证范围。12. 问：确定一种新药是否属于窄治疗范围类别的指南是什么？

答：SUPAC-IR 指南附录 A 列出了若干此类药物。此外，21 CFR 320.338 描述了如何确定一种药物是否属于该类别。

13. 问：明胶胶囊尺寸的变更是否被视为 SUPAC-IR 组分和组成变更？答：与空明胶胶囊相关的问题不在 SUPAC-IR 指南的涵盖范围内。仅涵盖文件中讨论的组分类别。其他组分的变更应按照 21 CFR 314.70 的规定提交。14. 问：当根据 SUPAC-IR 进行组分或组成变更，且已批准申请中针对特定组分有范围和目标值时，目标值变化时范围是否也随之变化？答：否。即使目标值变化，范围仍保持不变。此类变更以原始申请中批准的目标值或通过配方变更的预先批准补充申请批准的目标值为前提。已批准范围的变更应按照 21 CFR 314.70 的规定通过预先批准补充申请进行。15. 问：润湿剂是否属于 SUPAC-IR 的涵盖范围？答：否。只有指南中明确列出的类别所含组分才符合 SUPAC-IR 变更的条件。因此，润湿剂不在涵盖范围内。16. 问：油墨能否根据 SUPAC-IR 进行变更？如果可以，如何变更？答：如果新油墨已用于其他已批准产品，则该变更可作为 1 级变更在 SUPAC-IR 下允许。或者，如果油墨的所有组分均已用于已批准药品，该更换也可在 SUPAC-IR 下进行。应提供论证依据；应引用已使用该油墨和/或组分的已批准产品。17. 问：油墨能否根据 SUPAC-IR 予以去除？

答：油墨可作为 1 级变更予以去除。

生产场地变更

1. 问：场地转移所要求的检查是否必须针对同一剂型进行？答：是的。2. 问：“相同环境条件”的含义是什么？答：“相同环境条件”是指相同的温度范围、相同的湿度控制范围和相同的光照强度等条件。3. 问：转移到合同制造商或在其之间转移是否属于 SUPAC-IR 的涵盖范围？答：是的。该指南将场地变更定义为公司自有和合同生产设施的生产场地位置变更。4. 问：如果一家外国公司迁至新的生产场地（新建筑），他们将如何启动对该设施的检查？答：无论新场地是在国外还是国内，答案都是一样的。就场地变更提交补充申请（变更已生效或事先批准）将触发审评部门提出检查请求。迁至新的生产场地可能属于 1 级变更，在这种情况下，适当的提交方式应是年度报告。无论哪种情况，申请人都可以请现场部门评估其设施。SUPAC-IR 下的任何场地变更都要求新场地符合 cGMP 法规。如果公司希望在向申请提交场地变更信息之前安排检查，外国公司应联系 CDER 合规办公室生产与产品质量部的国外检查团队。国内公司应联系其当地地区办公室。5. 问：一些检查员表示，任何 483 观察项（无论多么轻微）都意味着该公司的检查是“违规的”。公司是否应假定，如果收到 483 观察项，自己就是“违规的”？答：各地区使用三种分类：NAI（无需采取行动）、VAI（自愿采取行动）和 OAI（官方采取行动）。一般来说，被分类为 NAI 的公司没有缺陷项或只有少数不重要的缺陷项，被视为符合要求，因此不构成违规。被分类为 VAI 的公司通常有若干违规项，如果不尽快纠正，这些违规项可能很重要。如果纠正措施和承诺看起来充分，该公司不被视为违规。一般来说，当公司被分类为 OAI 时，缺陷项是重要的，并应导致以下部分或全部后果：暂缓批准申请、警告信，或禁令、查封和/或起诉。在纠正缺陷之前，公司将继续保持 OAI 状态。6. 问：如果第 IV 节所述的场地变更同时包括生产、包装和检测，是否属于涵盖范围？答：是的。7. 问：当包装（或检测）是生产过程中唯一被转移的部分时，这种情况是否属于 SUPAC-IR 的涵盖范围？答：是的。最初，只有作为上述第 1 项所述完整生产操作场地变更一部分的包装（或检测）场地变更才属于 SUPAC-IR 的涵盖范围。然而，FDA 最近重新评估了这一立场。如附信所述，与生产操作其余部分分开的包装或检测场地变更在 SUPAC-IR 下是可以接受的。8. 问：当公司在年度报告中报告场地变更时，中心是否要求现场部门进行任何沟通？答：该设施应在过去两年内通过 cGMP 检查，中心不期望在提交年度报告时收到现场部门的意见。公司可以请相应的 FDA 地区办公室对拟议的场地变更进行评估。9. 问：第 IV 节是否适用于新增此前未列出的设施，还是仅限于已在运营地点部分列出的场地？答：SUPAC-IR 第 IV 节确实包括对 NDA/ANDA/AADA 中尚未列出的设施进行场地变更。对于 CBE 补充申请，如前所述，新的生产场地应具有可接受的 cGMP 状态。10. 问：扩建（建筑物的延伸）是否被视为 SUPAC-IR 1 级场地变更？答：目前，中心的立场是扩建属于 1 级场地变更。只要该设施在过去两年内接受过令人满意的 cGMP 检查，该变更应在年度报告中报告。11. 问：当场地变更导致 SOP 不同/修订时，是否可能属于 SUPAC-IR 的涵盖范围？答：如果 SOP 不同，则意味着生产工艺也发生了变化。因此，该场地变更不属于 SUPAC-IR 的涵盖范围。根据 21 CFR 314.70 (b) (2) (vi) 需要提交事先批准补充申请。12. 问：第 IV 节生产项下的“两个生产场地共有的人员”是什么意思？

A：这意味着“已经在厂区工作、对生产工艺具有适当经验”的人员。

生产工艺变更

1. 问：如果未通过验证研究确定混合时间的范围，是否可以对混合时间进行1级变更？答：这种情况不符合1级变更的条件。2. 问：如果申请中未规定某一参数（例如混合速度），而你想变更该参数，该变更属于范围内还是范围外？

答：如果已批准的申请中不包含必要的细节（例如混合速度），而你想变更药品的生产方法（即设备和/或工艺及相关参数），则应提交事先批准补充申请。

生产设备变更

1. 问：当从一种规模的设备转换到2倍或1/10规模的设备时，操作参数总会发生变化（例如气流会减小，喷雾速率会降低）。这些参数不太可能已经过验证。因此，任何此类变更似乎都将是2级变更。请予以评论。

答：如果需要将生产批次缩小至2倍或1/10的规模，凡落在为试验批次和前三批生产批次（即验证批次）的生产所确定的范围内的操作参数，将被视为1级变更。如果超出验证范围，根据SUPAC IR，该变更将作为2级变更被允许。无论如何，SUPAC IR不涉及低于100,000单位的规模缩小。

2. 问：变更粉碎机筛网尺寸（以改善制剂过程中的流动性）是否属于1级变更？答：将筛网尺寸变更为同一设计（孔型）和操作原理（筛分）但直径不同的替代筛网，以促进粉末流动，将被视为1级变更，前提是该替代筛网未改变筛分物料的粒度分布。在此条件下，相关信息可在年度报告中提交。3. 问：当生产场地变更时，是否必须将设备从旧场地搬迁到新场地？

答：对于SUPAC-IR场地变更，公司无需搬迁设备。但是，任何设备都应与旧设备具有相同的设计和操作原理，且SOP和处方应相同。

体外溶出

1. 问：溶出曲线方程能否用于仿制药与参比制剂（RLD）的对比？答：可以。该方程在此情形下适用。不过，在 SUPAC-IR 下，溶出度试验通常是在申请人产品发生特定变更前后进行的。2. 问：对于 Case C 试验，文中引用了特定介质。能否使用其他介质或其他 pH 值？答：Case C 溶出度试验所列的五种介质仅作为示例。如经充分论证，可根据具体药品情况使用其他介质。此类情形可能涉及使用不同溶液组成以达到某一 pH，以及在不同 pH 条件下进行试验。3. 问：对于要求在多种介质中进行多点溶出的 SUPAC-IR 变更，AA 类药品是否也需如此？答：对于 AA 类药品（即在《经治疗等效性评价批准的药品目录》即“橙皮书”中列为不存在生物等效性问题的药品），若原申请仅要求以多点单一介质溶出度试验获批，则在 SUPAC-IR 指南中指定 Case C 的情况下，多点单一介质溶出即可满足要求。4. 问：f2 公式中纳入“n”意味着取样次数和时间由 FDA 检查员自行决定。选择曲线后段的点可确保较高的 f2 值。如何避免这种情况？答：建议仅使用曲线平台期之后的一个点。5. 问：文件中列出的溶出曲线取样点只是指导性的，还是期望看到这些具体点？对于快速溶出的药物，10、20、30 和 40 分钟的点可能更合适。答：所列取样点应视为示例。经论证可使用其他点。建议至少使用 4 个点（不含零点），且等间隔分布。6. 问：如果 f2 不合格，有哪些可选方案？答：如果申请人认为即使溶出曲线 f2 不合格，曲线仍相似，企业可提供科学论证，说明所观察到的差异并非由拟议变更引起，且其影响不会显著超出未变更批次通常所见范围。7. 问：对于 Case C 试验，如果所有介质并非通常使用的介质，是否必须使用这些介质对溶出方法进行验证？答：是的。所有使用的方法均应经过验证。8. 问：除 Amidon 博士的方法外，还有哪些方法可接受？答：这是一个不断发展的研究领域。如指南所述，“吸收程度”可能是一个合适的替代方法。渗透性的完整记录可能需要专门的临床测试。FDA 正在评估渗透性的理化及体外预测方法。在这些方法可用之前，企业可依据药代动力学/质量平衡研究的文献数据，这些数据提示药物经胃肠道黏膜吸收程度高。若无此信息，企业应假定原料药渗透性低，并相应遵循 SUPAC-IR 指南中的建议。9. 问：业界究竟应如何确定或了解其药物的渗透性？答：渗透性信息的来源之一是 FDA 正在开展和资助的当前研究。对于其他药物，申请人可通过实验测定该信息。与渗透性相关的其他替代方法也可能有用。10. 问：我们是否可以对代谢物进行监测并将所有组分求和？答：为确定与渗透性相关的吸收程度，考虑将所有组分求和可能是合适的。如指南所述，这是在“无胃肠道内不稳定性记录的情况下”。一般而言，如果代谢物是在透过胃肠道黏膜后形成的，则将所有组分求和是合适的。11. 问：什么构成可接受的体内/体外相关性？“经核实”是否意味着经过验证？

A：Verified 可被视为与 validated 同义。CDER 的生物药剂学协调委员会正在制定针对这一普遍问题的指南。在该指南出台之前，企业应参考已发表的文献，以获取建立体外/体内相关性的信息。

体内生物研究

1. 问：如果最高规格是生物批规格，而其他规格使用了豁免，那么 SUPAC-IR 变更的支持性文件是否涉及所有规格？答案是否因规格是否按剂量/体重成比例而不同？答：对于 SUPAC-IR 生物等效性建议，所推荐的检测适用于所有规格。关于生物等效性要求，通常需要所有规格的支持性文件。如果建议进行生物等效性研究，那么各规格的组成比例可能决定是否需要对所有规格进行生物等效性检测，或者某个规格是否可以豁免。然而，这并不是 SUPAC-IR 指南中的标准比较。2. 问：许多小的变更是否会导致机构要求进行生物研究？答：一般来说，不会仅仅因为进行了许多单独通常不需要生物研究的变更，就要求进行生物研究。3. 问：对于需要体内生物等效性检测的 SUPAC-IR 变更，这一要求是否也适用于最初获批时豁免生物等效性检测的 AA 类药物？答：中心不打算让 SUPAC-IR 对 AA 类药物施加超出原始申请中要求的额外生物等效性要求。（AA 类药物是指《橙皮书》中标识为不存在生物等效性问题的药物。）因此，如果最初不要求生物等效性检测，那么根据 SUPAC-IR，对 AA 类药物也不会要求进行生物等效性检测。

4. 问：对于“AA”类或非生物等效性问题的 DESI 药物，即使根据 SUPAC 需要，是否也需要进行体内生物等效性研究？

答：不需要，因为那将与机构当前的生物等效性政策相冲突。5. 问：当根据 SUPAC-IR 需要进行生物研究时，仿制药应与什么产品进行比较——参比制剂还是 SUPAC 变更之前获批的仿制药？

答：原研产品应与其自身进行比较。仿制药应与该药品的参比制剂进行比较。

稳定性/批号变更

1. 问：当变更的文件依据是一批长期稳定性数据时，变更实施与稳定性研究启动之间是否有时间限制？答：没有。但稳定性研究应在药品于上市包装容器中制备后尽快开始。2. 问：对于涉及多个规格、以瓶装和泡罩包装的产品，3级变更的稳定性要求是什么？SUPAC-IR规定为一批。我们可以采用括号法吗？答：涉及产品括号法的检测和数据收集不属于SUPAC-IR的范围。经机构事先批准，可以使用括号法。所需数据量取决于变更类型以及是否有大量可用数据。如果申请人计划采用括号法，应向机构提交拟议方案。该计划应包括每个产品的方案。它应说明所有已批准的包装配置，以及每种配置下已批准的规格。它还应包括已批准的稳定性试验方案。3. 问：当文件要求1-3批时，由谁确定稳定性所需的批次数？答：答案将取决于具体药品和已有数据量。应联系相应的审评部门以获取进一步指导。4. 问：当需要加速稳定性数据时，那是比较数据吗？

答：是的。可以使用历史数据进行比较。

其他问题

1. 问：针对若干 SUPAC-IR 变更，推荐的文件资料表明应提交“批记录”或“更新的批记录”。是否应随相应申报提交批记录副本？批记录是指实际空白车间工单，还是可以使用其他生产工艺描述？在哪些情况下应提交已执行的批记录？答：在 SUPAC-IR 指南中，凡出现“批记录”之处，均指已执行的批记录。这些记录应在指定的申报中提交。2. 问：FDA 所说的“变更通知”是什么意思？除年度报告外，是否还应单独向 FDA 沟通？答：应通过指南中所述的适当申报方式将变更通知 FDA。3. 问：企业是否可以在原申请获批后立即进行 SUPAC-IR 变更，还是存在等待期？答：没有等待期。只要具备适当数据并满足申报标准，申请获批后即可进行 SUPAC-IR 变更。4. 问：当根据 SUPAC 进行变更与提交年度报告之间存在时间差时，需要什么证据来表明将在下一次年度报告中提交适当的变更？FDA 检查员会期望看到什么？答：21 CFR 314.70 (d) 的规定管辖年度报告的提交。变更根据申请人的变更政策/程序进行；这些是 cGMP 要求的一部分。由于所有变更都应经适当的质量部门批准，因此在变更实施前应存在一套文件资料（例如开发方案、验证批次、批记录等）。检查员会期望看到这些文件资料。5. 问：“文件资料”项下所述的信息应提交在申报中，还是现场备有适当信息供检查即可满足要求？答：无论使用补充申请（事先批准或变更已生效）还是年度报告，文件资料都应包含在指定的申报中。6. 问：片剂形状和大小等变更是否属于 SUPAC-IR 涵盖范围？答：一般而言，涉及片剂大小和/或几何形状的变更不属于 SUPAC-IR 涵盖范围，需要事先批准补充申请。但是，因处方变更导致的厚度变化可能属于 SUPAC-IR 涵盖范围。7. 问：中心对 SUPAC-IR 变更的验证有何期望？答：在描述工艺变更的申报中应包含验证数据的摘要。8. 问：“已验证范围”是什么意思？答：已验证范围是指某一特定生产工艺的上限和下限均已得到验证。一个例子是散装粉末混合所需的时间，它支持优化内容物混合所需的最短和最长时间。9. 问：根据 SUPAC 视频，似乎分析证书和溶出度数据无需在年度报告中提交，但应现场保存。这是正确的吗？答：这些数据应在年度报告中提交。10. 问：SUPAC-IR 指南中多处提到“大量数据”。这是什么意思？答：如果新分子实体申请人在获批后至少有五年的生产经验，或者如果属于即释固体口服制剂的新剂型申请人在获批后至少有三年生产经验，中心认为该产品存在“大量信息”。11. 问：在 SUPAC-IR 指南文件中，“短时间”是什么意思？答：由于难以指定一个适用于所有药品情况的单一时间范围，应咨询相应的化学团队负责人。每种情况将逐案确定。12. 问：如果已上市多年的产品的新剂型通过适宜性请愿程序作为仿制药被接受申报，是否会被视为具有“大量信息”？答：不，不会。如大量信息的定义所述，对于新剂型，在三年商业经验后可能存在大量信息。

创建日期：1997年2月19日；最后更新：2005年7月6日

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