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FDA Pharmaceutical Quality Documents·· 2013-03-31精选AI 评分66

FDA 发布玻璃注射器连接性补充技术资料指南草案并征求意见

Glass Syringes for Delivering Drug and Biological Products: Technical Information to Supplement International Organization for Standardization (ISO) Standard 11040-4

AI 导读

FDA 发布玻璃注射器技术资料补充指南草案（FDA-2013-D-0362），要求拟依据 ISO 11040-4 符合性的申办方补充提交连接性测试资料。FDA 指出 ISO 11040-4 未规定喷嘴内径、喷嘴壁厚和针筒颈部曲率等关键尺寸，仅符合该标准不能确保与符合 ISO 594-2 的连接装置正确连接。

推荐理由

材料说明仅符合 ISO 11040-4 不足以保证玻璃注射器连接性，并列出需补充技术资料的产品范围与测试类型，可供申报前准备参考。

正文 · AI 翻译
案卷编号：
FDA-2013-D-0362
发布机构：

指南发布办公室

专员办公室、临床政策与项目办公室、组合产品办公室

本指南文件仅供征求意见之用。

目录

参考信息：

2013 年 4 月

一、引言

FDA 已认可国际标准化组织（ISO）标准 11040-4，该标准适用于用于输送药物或生物制品的玻璃注射器。2 FDA 已注意到与某些玻璃注射器配合连接装置使用时出现的连接问题相关的不良事件和产品质量事件，包括符合 FDA 认可的 ISO 594-2 标准的连接装置。“连接装置”包括针头、无针鲁尔接头、适配器和转移装置。因此，FDA 认定，对于玻璃注射器，仅证明符合 ISO 11040-4 标准并不能确保玻璃注射器能够与连接装置正确连接。因此，本指南列出了申办者若希望依赖玻璃注射器产品符合 ISO 11040-4 标准而应提交的附加技术信息。

本指南文件中提供的建议适用于以下玻璃注射器产品的 IDE、HDE、510(k) 或 PMA 申办者，以及使用此类玻璃注射器产品输送药物或生物制品的 IND、BLA、NDA 或 ANDA3 申办者：

  • 预充药物或生物制品的无针玻璃注射器；
  • 与药物或生物制品和/或连接装置共同包装的空玻璃注射器，以及
  • 拟与已上市药物或生物制品配合使用的空玻璃注射器。

本文件主要关注玻璃注射器与连接装置之间的连接问题。应结合以下 FDA 指南文件使用：

FDA 指南文件，包括本指南，不确立具有法律强制力的责任。相反，这些指南描述本机构对某一主题的当前思考，应仅视为建议，除非引用了具体的监管或法定要求。机构指南中使用 should 一词表示某事为建议或推荐，而非要求。

二、背景

用于向患者输送药物或生物制品的玻璃注射器是患者护理的一个关键方面。通常，玻璃注射器旨在与其他装置连接，例如用于注射的针头、静脉（IV）管路鲁尔接头、无针鲁尔锁、适配器和转移装置。

2010年11月和2011年5月，FDA发布了利益相关者警报或安全警报，通报了当某些预充式无针玻璃注射器与某些无针IV接入系统配合使用时，与连接问题相关的不良事件和产品质量事件。（参见FDA药品安全通讯：涉及某些含有腺苷和胺碘酮的无针预充式玻璃注射器的连接问题。）这些事件可能导致在紧急情况下给药延迟，并可能对患者造成严重伤害。所报告的事件发生在尝试将无针玻璃注射器与某些针头或无针销激活式鲁尔连接器连接时。这些事件包括注射时注射器尖端断裂、注射过程中针头脱落，以及注射器断裂或卡住IV管路或其他患者使用管路。

由于这些玻璃注射器连接事件及相关不良事件，FDA已认识到，仅证明符合ISO 11040-4标准并不能确保玻璃注射器能够正确连接到连接装置。因此，在玻璃注射器产品申报中寻求依赖符合ISO 11040-4标准的申办者，还应提交补充测试的信息，以证明玻璃注射器能够正确连接到连接装置。本指南文件的目的是确定应进行的补充测试，并建议可能的设计修改，以确保玻璃注射器正确连接到连接装置。

III. 讨论

A. 与玻璃注射器和连接装置相关的关键ISO标准有哪些，为什么符合这些标准还不够？

与玻璃注射器和连接装置相关的有两个关键ISO标准：ISO 11040-4（预充式注射器——第4部分：注射剂用玻璃针筒和即用型可预充注射器）和ISO 594-2（注射器、针头和某些其他医疗器械用6%（鲁尔）锥度圆锥接头——第2部分：锁紧接头）。这两个标准目前均获FDA认可。4FDA期望所有符合ISO 11040-4标准、用于输送药物或生物制品的玻璃注射器，在适用情况下具有用于连接连接装置的设计特征。

在上述不良事件发生之前，普遍假设符合 ISO 11040-4 标准的玻璃注射器能够确保与任何符合 ISO 594-2 标准的连接装置实现连接（互操作性）。然而，玻璃注射器标准 ISO 11040-4 存在某些未定义的关键尺寸。例如，该标准缺少玻璃注射器喷嘴内径、喷嘴壁厚度和针筒颈部曲率的尺寸。相比之下，连接装置标准 ISO 594-2 在这些方面规定了尺寸。5 因此，符合 ISO 11040-4 标准的玻璃注射器可能无法与符合 ISO 594-2 标准的装置正确连接。6 更具体地说，仅符合 ISO 11040-4 无法确保与连接装置的连接不会发生上述断裂或其他产品性能故障。

B. 除 ISO 11040-4 中规定的尺寸外，还有哪些玻璃注射器尺寸至关重要？

一般而言，ISO 11040-4 中未规定但对与连接装置连接很重要的玻璃注射器尺寸包括以下各项：

  1. 注射器内径和外径，
  2. 用于连接鲁尔锁接头的玻璃针筒注射器的喷嘴高度，
  3. 喷嘴壁厚度，
  4. 针筒颈部曲率，以及
  5. 用于容纳带中心穿刺元件的鲁尔锁的尺寸。

IV. FDA 的建议是什么？

FDA 建议申办者提交数据，以证明其玻璃注射器与连接装置的连接性（互操作性），从而确保药物或生物制品的正确递送。为此，玻璃注射器的设计和验证数据应包含超出符合 ISO 11040-4 所需信息之外的信息。推荐的设计或重新设计方案列于 A 小节。FDA 建议在玻璃注射器的上市前或研究性申报中包含的数据和信息的一般类型列于 B 小节。

A. 推荐的设计或重新设计方案有哪些？

  1. 对于皮下或肌内注射，使用带适当锐器防护功能的粘接针或嵌装针。
  2. 设计玻璃注射器时，其内部尺寸应确保与连接装置的连接性。（尽管可能有多种设计，但一个示例可能是扩大玻璃注射器喷嘴的内径，以容纳无针连接器的穿刺设计。）
  3. 开发玻璃注射器与连接装置之间专用双重连接的设计。例如，设计可能包括具有双重连接的连接装置：一端用于玻璃注射器，一端用于可能与其配合使用的连接装置。这些专用连接可能适合与预充式注射器共同包装。

B. FDA 建议在上市前申报中包含哪些数据和信息？

  1. Data and information demonstrating dimensional conformance to relevant FDA-recognized ISO standards to ensure compatibility with connecting devices:
    1. ISO 11040-4：适用于玻璃注射器的玻璃针筒
    2. ISO 594-2：适用于鲁尔锁
    3. 当玻璃注射器与注射器或其他装置配合使用时，可能适用其他 ISO 标准。这些标准列于本文件第 V.C 节。
  2. For dimensional elements that are not addressed in the relevant ISO standards, but are otherwise critical for connectivity, the submission should include data and information demonstrating how design features address these elements. (See Section IV.A, above.) These data should include design verification and validation testing to ensure that the product can be used as intended. For example,
    1. 如果玻璃注射器的设计经过修改，增加了新的内径尺寸规格以确保连接性，则提交资料中应包含设计验证和功能性能数据。
    2. 如果对给药系统的某个部件进行了变更，则有关这些变更的提交资料应包含或引用整个系统的所有必要数据。例如，新设计的注射器尖端适配器应具有设计验证和功能性能数据，以证明与连接装置的正确互操作性。如果玻璃针筒经过修改以容纳该适配器，则应提交类似的数据。
  3. Functional Performance of Syringe: The ISO standards include recommendations for the performance of glass syringes as stand-alone products, but do not include recommendations for the performance of these syringes when connected to connecting devices. Data to show syringe performance and proper connectivity in this context include, but are not limited to, the following:
    1. 密封完整性测试，用于评估注射器按预期填充药品或生物制品后以及连接到连接装置时的液体泄漏、空气进入和染料进入情况。应规定并验证所选测试方法的灵敏度。应在产品整个货架期内证明系统完整性。
    2. 滑动力
    3. 断裂力
    4. 分离力
    5. 旋开扭矩
    6. 装配便利性
    7. 抗越过阻力
    8. 应力开裂
    9. 刻度标记验证
    10. 死腔
    11. 针头穿刺落屑试验
    12. 按照 FDA 指南文件《Guidance for Industry and FDA Staff: Medical Devices with Sharps Injury Prevention Features》（2005 年 8 月）的建议，对玻璃注射器防针刺伤机构进行性能测试，以证明其安全性和有效性。
    13. 与使用所需的其他装置的连接性（例如针头、适配器、转移系统、延长管、鲁尔接头和防针刺伤装置）。
    14. 压下推杆并排出药品内容物所需的注射力
    15. 端帽移除力
    16. 活塞密封回弹（带端帽的注射器在活塞上保持一定压力的能力）
  4. 生物相容性：证明符合 ISO 10993 的数据和信息，酌情结合物理化学、分析和生物学测试。
  5. 灭菌：酌情证明与 FDA 指南文件《Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products》（1994 年 11 月）以及 FDA 认可的 ISO 11135（环氧乙烷灭菌）和 ISO 11137（辐射灭菌）一致性的数据和信息。7 对于预充式玻璃注射器，可酌情使用其他方法来证明组合产品的无菌保证。在组合产品可能无法进行终端灭菌的情况下，无菌保证应包括证明注射器组件灭菌以及药品/生物制品和/或稀释剂的无菌灌装。
  6. 人因工程 - 来自人因工程测试的数据和信息。使用错误的人因工程测试和风险分析有助于确保用户界面的正确设计。申办者必须满足 21 CFR Part 820 中的设计控制要求，包括建立并维护程序，以确保与器械相关的设计要求能够满足器械的预期用途，包括用户和患者的需求（21 CFR 820.30(c)）。当产品经过重新设计以缓解本文件所述等连接性和兼容性问题时，对使用错误进行分析尤为重要。应提交危害分析，其中除其他内容外，应识别产品的任何使用相关风险，包括用药错误。更多信息请参见 FDA 关于人因工程的指南。8。
  7. 预充式玻璃注射器或组合包装的性能测试：预充式玻璃注射器以及药品/生物制品与空玻璃注射器的组合包装属于组合产品（如下文第 V.A 节所述）。申办者应提交对最终组装并灌装药品或生物制品的产品进行性能测试的数据和信息。性能测试应考虑药品或生物制品的黏度、流体接触路径产生的阻力，以及注射过程中产生的背压/剪切力是否可能改变药品/生物制品的特性、功能性、安全性和/或有效性。此外，测试应评估注射过程中产生的背压是否可能导致针头从注射器上脱落。
  8. Other testing for prefilled glass syringes and co-packages: There may be elements that impact the safety and effectiveness of prefilled glass syringes and glass syringes that are co-packaged with a drug or a biological product that are unique to the specific drug/biological product. Whether a sponsor should submit data and information to address these product-specific elements will be assessed on a case by case basis. As an example, dual-chamber prefilled glass syringes are combination products containing lyophilized drug/biologic and diluent in separate chambers of the device. For this type of syringe, the following specifics should be addressed:
    1. 预充式注射器组装件，包括对药品/生物制品进行冻干并随后用稀释剂进行无菌灌装；
    2. 确保系统完整性，以在储存和运输过程中排除药品/生物制品与稀释剂的接触；
    3. 在注射器连接到给药装置之前进行的药品/生物制品复溶过程；以及
    4. 全面的药品/生物制品-器械兼容性评估。

  9. 向 FDA 提交的描述每项所执行测试的申报资料应包括一份摘要，说明测试目的、可接受标准、样本量（具有统计学意义的数量并附论证）、方法、结果、讨论以及偏差讨论。

    FDA 指出，上述项目特别侧重于开发中的玻璃注射器连接性方面。有关产品开发的其他建议，您应（视情况）参考以下 FDA 指南文件：

V. 附加信息

A. 为预充式玻璃注射器或玻璃注射器与药品或生物制品的组合包装提交上市申请的监管路径是什么？

预充药物或生物制品的玻璃注射器属于 21 CFR Part 3 下的组合产品。具体而言，它们符合 21 CFR 3.2(e)(1) 下的组合产品定义。药物或生物制品与空玻璃注射器的共同包装（“共同包装玻璃注射器”）也符合 21 CFR 3.2(e)(2) 下的组合产品定义。

组合产品根据 21 CFR 3.2(m) 中定义的主要作用模式被分配给牵头中心。对于具有药物或生物制品主要作用模式（PMOA）的预充或共同包装玻璃注射器，CDER（药物评价与研究中心）或 CBER（生物制品评价与研究中心）是牵头中心。请求批准进行临床试验或上市这些产品的申请通常根据 IND、BLA、NDA 或 ANDA 提交。器械信息可包含在这些提交中，也可在器械主文件中提供。9 还有用于注射未指明药物/生物制品的一般用途空（未填充）注射器。这些根据器械上市前通知 510(k) 上市。10

无论提交类型如何，当使用主文件时，主文件提交者应向申请持有人提供一封授权主文件交叉引用的信函。FDA 不批准主文件；FDA 的监管行动针对研究性申请或上市申请。然而，FDA 将仅就与主文件相关的缺陷通知主文件持有人。与其他医疗产品一样，整体申请持有人负责解决任何产品特定缺陷。为此，对于拥有预充或共同包装玻璃注射器的申请人，FDA 建议申请人与他们的制造商和供应商密切合作，以解决本文件中所述的问题。

B. FDA 是否建议与机构进行早期互动？

如果您正在开发使用本文件中所述类型玻璃注射器的玻璃注射器或注射器，我们建议您与 FDA 进行早期讨论。如果您不确定您的提交可能适当或必要的技术和科学信息类型，FDA 鼓励您请求与涉及的 FDA 中心（CBER/CDER 和 CDRH）以及适当的产品代表（申请人、器械制造商（如果不是申请人）等）举行联合会议。在这些会议中，我们建议您概述您拟议的步骤，以确保玻璃注射器在连接到连接装置时的连接性。对于预充或预期与特定药物或生物制品一起使用的玻璃注射器，药物/生物制品特定信息可从 CDER 或 CBER 审评部门获得。额外的通用器械信息可从 CDRH 综合医院器械处获得，电话 301-796-2585。对于组合产品政策、程序和监管问题，您可以通过电子邮件 [email protected] 联系组合产品办公室。一般指南信息和不同中心文件的链接可在 https://www.fda.gov/combination-products. 访问。

C. 相关的指南和 FDA 认可的标准有哪些？

本文件所述的许多概念在其他机构文件中还有更详细的说明。在开发玻璃注射器时，以下 FDA 指南和信息性文件可能有用。

脚注

1. 本指南由局长办公室下属的组合产品办公室，会同器械与放射健康中心、药品评价与研究中心以及生物制品评价与研究中心共同制定。

3. 这些申报缩写指代以下内容：IDE 为研究性器械豁免；HDE 为人道主义器械豁免；510(k) 为上市前通知；PMA 为上市前申请；IND 为研究性新药申请；BLA 为生物制品许可申请；NDA 为新药申请；ANDA 为简化新药申请。

9. 见脚注2。

10. 塑料注射器 ISO 标准 7886 的内径尺寸与 ISO 594-2 标准兼容。

11. 例如，假设某一给定的针刺式无针连接器符合 ISO 594-2。FDA 已收到报告称，当此类针刺式无针连接器与玻璃注射器配合使用时，在旋紧连接的过程中，针芯可能卡住并导致玻璃注射器破裂。

12. 行业和 FDA 工作人员指南——具有锐器伤害预防功能的医疗器械（2005年8月），见：http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm071663.htm

13. 人用和兽用药品申请中灭菌工艺验证申报文件的行业指南（1994年11月），见：http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm072171.pdf

14. 见脚注2。有关器械无菌性的进一步建议，可参阅 FDA 的指南文件《行业和 FDA 工作人员指南：标示为无菌的器械在上市前通知（510(k)）申报中的无菌信息提交与审评》（2016年1月），见：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/submission-and-review-sterility-information-premarket-notification-510k-submissions-devices-labeled

15. 21 CFR 820.30(c)。

16. 行业和食品药品管理局工作人员指南——应用人因工程和可用性工程优化医疗器械设计（2016年2月），见：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/applying-human-factors-and-usability-engineering-medical-devices。另见 FDA 的“人因工程与医疗器械”网页，见：https://www.fda.gov/medical-devices/device-advice-comprehensive-regulatory-assistance/human-factors-and-medical-devices。

17. 见脚注4。

18. 见脚注5。

19. 见脚注6。

20. 见 FDA 的“器械主文件（MAF）简介”，见：https://www.fda.gov/medical-devices/premarket-approval-pma/master-files

21. 单独销售用于一般用途的空玻璃注射器受 21 CFR 880.5860 监管。另见《活塞式注射器上市前通知[510(K)]申报内容指南》（1993年4月），见：http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm081324.htm。

关于本指南文件

本指南草案在定稿后，将代表美国食品药品监督管理局（FDA）对该主题的当前看法。它不为任何人或向任何人创设或授予任何权利，也不对FDA或公众产生约束力。如果替代方法满足适用法律法规的要求，你可以采用替代方法。如果你想讨论替代方法，请联系负责实施本指南的FDA工作人员。如果你无法确定相应的FDA工作人员，请拨打本指南标题页上列出的相应电话号码。

如何对本文件提出意见

关于本文件草案的意见和建议，应在宣布该指南草案可获取的通知在《联邦公报》上发布后90天内提交。请将意见提交至：Division of Dockets Management (HFA-305), Food and Drug Administration, 5630 Fishers Lane, rm. 1061, Rockville, MD 20852。所有意见均应注明在《联邦公报》上发布的可获取通知中列出的案卷编号。

获取本文件副本

额外副本可从以下地址获取：

Office of Combination Products
Office of Special Medical Programs
Office of the Commissioner
Food and Drug Administration
10903 New Hampshire Avenue, WO-32 Hub 5129
Silver Spring, MD 20993
(Tel) 301-796-8930
(Fax) 301-796-8619
http://www.fda.gov/CombinationProducts/default.htm

关于本文件的问题

关于本文件的问题，请联系Office of Combination Products，电子邮箱：[email protected]，或联系Patricia Y. Love，MD，电话：301-796-8933或301-796-8930。

发布本指南的FDA办公室

U.S. Department of Health and Human Services 
Food and Drug Administration

  • Center for Devices and Radiological Health
  • Center for Drug Evaluation Research
  • Center for Biologics Evaluation and Research
  • Office of the Commissioner下属的Office of Combination Products

提交意见

你可以随时在线或书面提交对任何指南的意见（见21 CFR 10.115(g)(5)）

如果无法在线提交意见，请将书面意见邮寄至：

Dockets Management
Food and Drug Administration
5630 Fishers Lane, Rm 1061
Rockville, MD 20852

所有书面意见均应注明本文件的案卷编号：FDA-2013-D-0362。

来源：FDA Pharmaceutical Quality Documents · fda.gov

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