ECA GMP/GDP问答3.0汇编EU GMP、ECA与FDA的偏差召回与投诉问答

问：What are the quality defect reporting requirements of EU GMP?（EU GMP 对质量缺陷报告有哪些要求？）

答：疑似产品质量缺陷（例如产品变质、包装混淆等）应向负责生产场地（或当生产商位于 EEA 以外时，向进口商）的主管机关报告，并向所供应的每个 EEA 市场的主管机关报告。如涉及欧盟集中审批产品，还必须通知 EMA。该通知应在采取任何市场行动之前作出，除非根据第 8 章第 8.26 段，市场行动的必要性极为严重，足以证明应立即采取行动以保护患者或动物健康。

质量缺陷的确认并不需要完成调查。当现有信息支持识别该问题，且对患者/动物潜在风险的初步评估表明可能导致市场行动时，即应启动报告。向主管机关的通知通常应在确认需要报告后一个工作日内作出。

当疑似质量缺陷涉及多个生产场地时，报告责任应在技术协议中明确。通常预期上市许可持有人（MAH）和欧盟最终批认证场地应承担报告的主导责任，除非有正当理由除外。

鼓励生产商向国家主管机关（或位于 EEA 以外的场地的欧盟监管机构）通报已确认的严重 GMP 问题，该问题有可能导致需要市场行动的疑似产品缺陷（例如培养基灌装失败、严重设备故障等）。严重 GMP 问题的确认不需要完成调查；当现有信息确认识别出该问题时，即应启动报告。

可能导致供应异常受限的严重 GMP 问题，应根据 2001/83/EC 号指令第 23(2) 条、2001/82/EC 号指令第 27 条、726/2004 号法规以及 EMA 指南¹ 规定的法律义务，通知 MAH 和相关主管机关：

若获 EEA 主管机关颁发的上市许可、且在另一第三国（或多国）上市销售的药品，上市许可持有人应立即将产品上市所在任何国家的主管机关施加的任何禁止或限制，以及可能影响相关药品获益-风险评估的任何其他新信息（例如召回或严重 GMP 问题）告知相关欧盟主管机关。即使受该禁止或限制影响的特定批次未在 EEA 上市销售，亦同。

当国家主管机关就应报告的质量缺陷以及报告时限设定了额外的国家期望时，应予以遵守。

¹ http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000238.jsp&mid=WC0b01ac0580024593

问：For the purposes of product recall, at what stage in the supply chain is a product considered to be placed on the market (ref: Chapter 8 paragraph 8.21)?（就产品召回而言，产品在供应链的哪个阶段被视为已上市？——参考第 8 章第 8.21 段）

答：“批召回”在《共同体程序汇编》中定义为“将某批产品从分销链和使用者处撤回的行动。批召回可以是部分的，即该批仅从选定的经销商或使用者处撤回”。该定义涵盖从生产之后所有环节直至最终使用者（患者）的整个分销链。此外，MAH 或其子公司也可能是供应链中的参与者，在某些情况下充当经销商。在此情况下，MAH 或其子公司也应被视为分销链的一部分。

当发生以下任一情形时，一批药品被视为“已上市”：

产品上市后拟采取的所有召回行动，均应通知国家主管机关。在 MAH 能够证明该批已通过核对无需发布召回通知的情况下，国家主管机关可同意无需在整个分销网络中发布公开召回通报。

确认某些短效期产品（例如放射性药品、先进治疗药品等）可在认证前在待验（quarantine）状态下发运。在待验期间对批次的追回可在药品质量体系内管理。

问：Do we always have to open a deviation in case of damages or temperature excursion during distribution?（分销过程中发生损坏或温度偏离时，我们是否必须始终开启偏差？）

答：是的！

问：In big companies, the RP can’t approve all deviations himself due to the high numbers of deviations. Can he delegate this approval?（在大型企业中，由于偏差数量众多，RP 无法亲自批准所有偏差。他是否可以委托此项批准？）

答：可以，但他应确保那些批准偏差的人员经过充分培训，并且 RP 收到这些偏差的报告，且知晓关键和重大偏差。RP 对 GDP 偏差承担最终责任。

问：The RP does approve critical/higher risk deviations only from my experience. I think it is efficient to not involve RP in all steps if possible. Otherwise you will create a bottle neck in your organization from my experience.（根据我的经验，RP 仅批准关键/较高风险的偏差。我认为如有可能，不在所有步骤中让 RP 参与是高效的。否则，根据我的经验，你会在组织中造成瓶颈。）

答：我们同意，但请记住最终责任仍由 RP 承担。微小偏差通常随着时间的推移会发展为更严重的偏差，因此 RP 应知晓这些偏差的趋势，并在需要时采取适当行动。

问：Is there any requirement for trending of deviations?（是否有对偏差进行趋势分析的要求？）

答：是的！

问：Is it mandatory that the RP approves a deviation? Or would it be sufficient to align with the RP verbally, mention this alignment in the deviation description and the approval will be conducted by QA personnel?（RP 批准偏差是否强制要求？或者，与 RP 口头达成一致、在偏差描述中注明该一致意见、并由 QA 人员执行批准，是否足够？）

答：GDP 并未要求由 RP 批准偏差。但是，RP 负责确保建立适当的偏差体系。此外，RP 应被告知影响 GDP 的偏差。口头通知难以核实，更好的做法可能是通过电子邮件通知 RP，然后将该电子邮件的副本附在偏差记录中。这种方法可能从数据完整性角度受到质疑，因此应确保电子邮件沟通符合贵方的数据完整性规范。

问：Regarding complaints, what is meant with appointing a person to deal with complaints? Where is this stated and what does the responsibility mean?（关于投诉，“指定人员处理投诉”是什么意思？在哪里规定？该职责意味着什么？）

答：这规定在 GDP 指南的“投诉”部分下。被指派的人员应经过处理投诉的培训。在较小的公司中，这可以是 RP；对于较大的组织，指派一名个人来管理该流程更为容易。职责包括例如：确保产品质量投诉与源于分销活动的投诉相区分，前者应毫不延迟地通报给生产商/MAH；确保程序明确规定将投诉高效流转至正确人员、部门或公司的流程；确保投诉得到高效和有效的处理。所有投诉均应受到监控和趋势分析，并报告给关键员工和高级管理层——它们提供了必要的反馈，例如关于分销活动、外包活动、变更等的有效性。

问：Is there any standard time defined for closure of complaint? Is there a standard time to reply to the complaint?（是否有规定的投诉关闭标准时间？是否有回复投诉的标准时间？）

答：应在贵方程序中定义合理的时间表；如果活动被外包，质量协议（SLA、TQA）必须确保沟通时限得到清晰描述并为各方所理解。

问：When returning the units impacted by a temperature deviation to the stock, should they be labelled and segregated from the rest of the stock even if it is the same batch and SKU number which is difficult to distinguish?（当受温度偏离影响的单位退回库存时，即使它们是相同批次和 SKU 编号、难以区分，是否仍应与库存其余部分贴标签并隔离？）

答：如果产品受到温度偏离影响，且经 RP（或 MAH）评估和批准后被认为适合退回库存，则无需将其隔离或贴标签。但是，若情况并非如此，则不应退回库存。

问：If conditions to move a returned product to saleable stock are not respected, is a deviation required to destroy the product?（如果未遵守将退回产品转为可销售库存的条件，销毁该产品是否需要开启偏差？）

答：是的！

问：Is a return always done via a strict reverse logistics? (from A to B, return from B to A → can return to C?)（退货是否始终通过严格的逆向物流进行？——从 A 到 B，从 B 退回 A → 可以退回 C 吗？）

答：应当如此，否则在产品脱离贵方控制期间将很难查找其历史。所有行动应在 SOP、合同和质量协议内受控，以确保产品的可追溯性。

问：How are license requirements for brokers with respect to virtual companies? If you buy an API in EU, shipped from supplier to manufacturer, is there a license needed and if so what type? The API is never at the broker site and supplier and manufacturer have licenses.（关于虚拟公司，经纪商的许可要求如何？如果您在欧盟购买 API，从供应商发运至生产商，是否需要许可？如果需要，是何种类型？API 从未在经纪商场地，且供应商和生产商均持有许可。）

答：对经纪商没有许可要求，但他们必须由地方当局注册。

问：Can you clarify difference between Distribution license (WDA) vs GDP certificate vs GDP certification?（您能否澄清分销许可证（WDA）与 GDP 证书、GDP 认证之间的区别？）

答：WDA 是作为批发商经营的许可证；GDP 证书由监管机构在其检查后颁发。

问：In what way is GDP applicable to manufacturers, for example a CMO?（GDP 在何种程度上适用于生产商，例如 CMO？）

答：任何时候，当您储存、运输、销售或购买药品时，都需要参照 GDP 要求。

问：EudraGMDP: when and how do you use Non-Compliance Reports?（EudraGMDP：您何时以及如何使用不符合报告？）

答：如果无法为供应商或客户找到 GDP 证书，则应核查不符合报告。最佳实践还包括例行审查不符合报告，以确保贵方的供应商和客户中不存在不符合报告。应执行例行检查，以确保您能够继续与供应商或客户开展交易。

问：If a broker has DP (not FG) manufactured at a contract site and sells outside EU, does that broker need a license and what type? (Product never at the broker site).（如果经纪商在合同场地生产 DP（非 FG）并在欧盟外销售，该经纪商是否需要许可？需要何种类型？（产品从未在经纪商场地。））

答：应参照欧盟法规中经纪商的定义。一般而言，经纪商仅与成品相关，且从不取得所有权。

问：What is a recall?（什么是召回？）

答：召回是企业采取的将市场上任何违反 FDA 所执行法律的产品撤出的行动。药品召回可由企业主动发起，也可应 FDA 要求发起。召回是 FDA 主动采取法院行动以撤出或纠正违规已分销产品的替代方式（见 21 CFR 7.40(a)）。在 FDA 关于制剂药品的 CGMP 法规下，生产商必须建立并遵循书面程序，以便利从市场上召回缺陷产品（见 21 CFR 211.150(b)）。

References:

21 CFR 7.40(a): Recall policy

21 CFR 211.150(b): Distribution procedures

Date: 8/9/2010

问：Can FDA mandate a recall of human drugs?（FDA 能否强制召回人用药品？）

答：FDA 无权强制召回人用药品，但它可以对持续销售缺陷产品的生产商采取更具权威性的法律行动，例如查封（seizure）和禁令（injunction）。召回是企业在 FDA 认为其违反所执行法律、且 FDA 原本会启动更强有力法律行动的产品上市后，对该已上市产品的撤出或纠正（见 21 CFR 7.40(c)；另见 FDA《调查操作手册》第 7 章）。因此，当在已上市批次中发现缺陷时，生产商通常会主动发起自愿召回，以避免 FDA 可能更重大的执法行动。

References:

21 CFR 7.40(c): Recall policy

FDA, 2014, Chapter 7—Recall Activities, Investigations Operations Manual

Date: 8/9/2010

问：Are over-the-counter (OTC) drugs subject to the same recall provisions as prescription drugs?（非处方药（OTC）是否适用与处方药相同的召回规定？）

答：是的，FDA 对药品的召回期望同样适用于 OTC 和处方药。CGMP 法规也适用于所有药品，无论 OTC 还是处方药。

Reference:

Compliance Policy Guide Sec. 450.100 CGMP Enforcement Policy - OTC vs Rx Drugs

Date: 8/9/2010

问：Do manufacturers of OTC products have to report quality defects?（OTC 产品生产商是否必须报告质量缺陷？）

答：经新药申请（new drug application）批准的 OTC 药品生产商被要求报告质量缺陷（见 21 CFR 314.81）。OTC 专论药品（monograph drugs，即未通过产品-specific 申请获得批准的药品）的生产商或经销商无需提交质量缺陷报告。但是，在未经批准申请（即 OTC 专论药品）的 OTC 药品标签上出现名称的生产商、包装商或经销商，必须向 FDA 提交其收到的、该药品在美国使用时发生的任何严重不良事件的报告（见《联邦食品、药品和化妆品法》第 760 条）。因此，如果严重不良事件由质量缺陷引起，FDA 将收到关于该事件的报告（另见行业指南《Postmarketing Adverse Event Reporting for Nonprescription Human Drug Products Marketed Without an Approved Application》）。

References:

21 CFR 314.81: Other postmarketing reports

Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, section 760

FDA Guidance for Industry, 2009, Postmarketing Adverse Event Reporting for Nonprescription Human Drug Products Marketed Without an Approved Application

Date: 8/9/2010

问：Does FDA expect firms to investigate both released and rejected lots for potential recalls?（FDA 是否期望企业对已放行和已拒收的批次都进行调查以排查潜在召回？）

答：是的。根据 21 CFR 211.180(e)，生产商必须建立并遵循书面程序，定期审查投诉、召回、退回或挽救的药品，以及产品差异的调查。企业还必须审查适当数量的批次（无论已批准或已拒收），并在适用时审查与批次相关的记录，以确保所有潜在受影响产品得到彻底调查并采取适当的后续行动（21 CFR 211.192）。

References:

21 CFR 211.180(e): General requirements

21 CFR 211.192: Production record review

Date: 8/9/2010

问：What happens if a firm does not voluntarily recall a defective product?（若企业不自愿召回缺陷产品会怎样？）

答：FDA 期望，当药品存在缺陷或瑕疵且可能危害健康时，企业将自愿召回该药品。当企业拒绝执行 FDA 要求的召回，或当 FDA 有理由相信召回不会有效、判定召回无效、或发现违规行为仍在持续时，即表明应采取查封、多次查封或其他法院行动（21 CFR 7.40(c)）。

References:

21 CFR 7.40(c): Recall policy

Date: 8/9/2010

问：Do the CGMP regulations permit the destruction of an internal quality assurance audit report once the corrective action has been completed?（CGMP 法规是否允许在纠正措施完成后销毁内部质量保证审计报告？）

答：制剂药品生产的 CGMP 法规（21 CFR 第 210 和 211 部分）并未专门规定实施内部质量保证审计或保留其记录的要求。如果所讨论的报告来自例行审计，旨在核实企业的质量体系按预期运行，那么在企业选择在所有纠正措施已核实后废弃该报告，是可以接受的。但是，作为此类审计结果而产生的任何纠正措施文件都必须保留（见 §§ 211.180 和 211.188）。例如，如果例行内部审计发现某个混合步骤存在问题，结果是混合时间变更，则所有受影响的程序（包括主生产记录）都应反映必要的变更，且此类记录照常接受 FDA 检查。对该问题对相关批次影响的任何调查都应保留，并可供 FDA 检查（见 § 211.192）。

此外，为响应例如产品投诉（§ 211.198）、供应商确认（§ 211.84）、记录和数据定期审查（§ 211.180(e)）以及失败调查（§ 211.192）而编制的任何调查或评估的报告，均不属于上文讨论的内部审计。此类记录接受 FDA 检查，且必须至少保留 CGMP 法规规定的时间（见 § 211.180）。

References:

问：Can containers, closures, and packaging materials be sampled for receipt examination in the warehouse?（容器、密闭器和包装材料是否可在仓库中取样进行收货检查？）

答：可以。一般而言，我们认为在典型药品生产设施仓库中取样不会对容器或密闭器构成风险，也不会影响样品结果的完整性。但是，在仓库中收集样品的行为是否违反 CGMP 关于容器“应以旨在防止其内容物污染的方式开启、取样和密封……”的要求，将取决于被取样物料声称的质量特性以及仓库环境。对于声称无菌或去热原的容器或密闭器，取样应在等同于其声称质量条件的环境下进行：仓库环境是不充分的（见 21 CFR 211.94 和 211.113(b)）。这是为了在剩余容器或密闭器拟进行微生物污染检查时，保持其适用性，并确保样品完整性。至少，任何取样都应以限制样品取出期间及之后暴露于环境的方式实施（即擦拭外表面、限制原包装开启时间，并妥善重新密封原包装）。编写良好并遵照执行的程序是关键要素。

请注意，21 CFR 211.84 中的 CGMP 法规允许生产商基于供应商的分析证书以及对容器或密闭器的目视识别，放行使用一批容器或密闭器。一旦供应商的可靠性通过其检验结果的验证得以确立，生产商可以完全在仓库中执行目视检查。

References:

问：A firm has multiple media fill failures. They conducted their media fills using TSB (tryptic soy broth) prepared by filtration through a 0.2 micron sterilizing filter. Investigation did not show any obvious causes. What could be the source of contamination?（某企业多次培养基灌装失败。他们使用经 0.2 微米除菌过滤器过滤制备的 TSB（胰蛋白酶大豆肉汤）进行培养基灌装。调查未显示任何明显原因。污染来源可能是什么？）

答：某企业发生了多次培养基灌装失败。模拟生产期间灌装过程的培养基灌装运行在隔离器（isolator）内进行。该企业使用商业来源的非无菌散装粉末 TSB，并通过 0.2 微米除菌过滤器过滤制备无菌溶液。随后启动了调查以追踪污染来源。使用常规微生物技术（包括使用选择性（如血琼脂）和非选择性（如 TSB 和胰蛋白酶大豆琼脂）培养基，以及显微镜检查）未能成功分离或回收污染微生物。最终通过 16S rRNA 基因测序将污染物鉴定为 Acholeplasma laidlawii（莱氏无胆甾原体）。该企业随后进行了研究，以确认所用 TSB 批次中存在 Acholeplasma laidlawii。因此，这不是来自工艺的污染物，而是来自培养基源。

Acholeplasma laidlawii 属于支原体（Mycoplasma）目。支原体仅含细胞膜而无细胞壁。它们对 β-内酰胺类不敏感，且不摄取革兰氏染液。单个生物为多形性（呈现从球菌到杆状到丝状的各种形状），大小从 0.2 到 0.3 微米或更小不等。已表明 Acholeplasma laidlawii 能够穿透 0.2 微米过滤器，但可被 0.1 微米过滤器截留（见 Sundaram、Eisenhuth 等，1999）。已知 Acholeplasma laidlawii 与动物来源物料相关，而微生物培养基通常来自动物来源。支原体的环境监测需要选择性培养基（PPLO 肉汤或琼脂）。

Resolution:

目前，该企业已决定将对用于培养基灌装的已制备 TSB 通过 0.1 微米过滤器过滤（注：我们并不期望或要求企业常规使用 0.1 微米过滤器制备培养基）。未来，当商业供应商有货时，该企业将使用无菌、辐照的 TSB。（该企业的高压灭菌器太小，无法处理用于培养基灌装的 TSB，因此这不是可行方案。）该企业将继续监测支原体，并已重新验证其清洁程序以核实去除效果。在此案例中，企业的彻底调查确定了失败原因并采取了适当的纠正措施。

References: