加拿大卫生部发布场地管理文件编写解释性说明 GUI-0005

本页内容

• 关于本文件
• 场地主文件的内容
• 附录

关于本文件

目的

本文件旨在指导场地主文件的编写。本指南将帮助药品生产场所符合《食品药品法规》（以下简称《法规》）C部分第2分部的规定。

范围

本解释性说明适用于任何就药品开展下列需许可活动的人员编写场地主文件：

• 制造
• 包装
• 贴签
• 检验

引言

本指南解释《食品药品法规》C部分第2分部中药品生产质量管理规范（GMP）的要求。

此类指南文件旨在帮助业界和医疗保健专业人员了解如何遵守法规。它们还为加拿大卫生部工作人员提供指导，以便在加拿大全国范围内公平、一致且有效地执行相关规定。

加拿大卫生部对生产场所进行检查，以评估其遵守《食品药品法》（以下简称《法案》）及相关法规的情况。

本指南并非解释GMP法规的唯一方式，也无意涵盖所有可能的情况。在具备适当科学依据的情况下，其他符合GMP法规的方式也将予以考虑。此外，随着新技术的出现，可能需要采用不同的方法。

本指南以药品检查合作计划（PIC/S）文件《制药生产商场地主文件（SMF）编写解释性说明》（PE 008-4）为基础。本指南反映了为使文本适应加拿大要求而作出的必要修改。

场地主文件的内容提供有关加拿大及境外建筑物的信息，用于GMP检查的规划和实施。场地主文件为上市前许可申请和药品生产场所许可证申请提供支持。

场地主文件的编写应包含有关该场地的质量管理政策和活动的具体信息、在指定场地开展的药品生产运营的生产和/或质量控制情况，以及相邻及附近建筑物中任何密切相关的运营情况。如果场地上仅开展上述部分运营，则场地主文件只需描述这些运营，例如分析、包装等。

提交给加拿大卫生部时，场地主文件应就生产商与GMP相关的活动提供清晰的信息，这些信息有助于总体监管以及GMP检查的高效规划和实施。

场地主文件应包含充分的信息，但应尽可能不超过25至30页（不含附录）。宜采用简单的平面图、轮廓图或示意图，而非文字叙述。场地主文件（包括附录）打印在信纸尺寸纸张上时应清晰可读。

场地主文件应属于生产商质量管理体系文件的一部分，并相应保持更新。场地主文件应具有版本号、生效日期和必须复核的日期。应定期对其进行复核，以确保其保持最新并反映当前活动。每个附录可具有各自的生效日期，以便独立更新。

场地主文件的内容

您需要为每个生产、包装/贴标或检验药品的场所编制一份场所主文件。本文档末尾提供了应随场所主文件一并提交的附录清单。

您可以参考其他相关文件，例如原料血浆机构场所主文件（SMF）PI 019-3和血浆仓库场所主文件（SMF）PI 020-3，以采用其他格式。

生产商的一般信息

生产商的联系信息

• 生产商的名称和官方地址。
• 场所、建筑物及场所内生产单元的名称和街道地址。
• 生产商的联系信息，包括在产品缺陷或召回情况下联系人员的24小时电话号码。
• 场所的地理位置，例如GPS详情或任何其他地理位置系统。

场所经授权的药品生产活动

• 附录1中相关监管机构签发的有效生产许可副本；或在适用时，引用相应监管机构的数据库（例如药品与健康产品检查数据库、EudraGMP数据库、FDA检查分类数据库）。如果监管机构不签发生产许可，应予以说明。
• 简要描述相关监管机构（包括外国监管机构）授权的生产、进口、出口、分销及其他活动，并分别列明经授权的剂型/活动；生产许可未涵盖的部分。
• 当前在场所内生产的产品类型（列于附录2），且未涵盖在附录1或其他监管机构数据库中。
• 过去5年内对该场所的GMP检查清单；包括检查日期及实施检查的监管机构名称/国家。如可获得，应包含现行GMP证书副本（附录3）或引用监管机构数据库。

场所内开展的任何其他生产活动

• 场所内非药品相关活动的描述（如有）。

生产商的质量管理体系

生产商的质量管理体系

• 简要描述公司运行的质量管理体系并引用所采用的标准。
• 与维护质量体系相关的职责，包括高级管理层。
• 场所获得认可和认证的活动信息，包括认证日期和内容、认证机构名称。

成品的放行程序

• 负责批认证和放行程序的授权人/合格人员的资质要求（教育和工作经验）详细描述。
• 批认证和放行程序的总体描述。
• 授权人/合格人员在成品隔离和放行以及评估是否符合上市许可要求方面的作用。
• 涉及多名授权人/合格人员时，授权人/合格人员之间的安排。
• 关于控制策略是否采用过程分析技术（PAT）和/或实时放行或参数放行的声明。

供应商和承包商的管理

• 关于供应链的建立/认知以及外部审计计划的简要概述。
• 简要描述承包商、原料药生产商及其他关键物料供应商的资质确认体系。
• 为确保所生产的产品符合TSE（传染性海绵状脑病）指南而采取的措施。
• 在怀疑或发现假冒/伪造产品、散装产品（即未包装的片剂）、活性成分或辅料时采取的措施。
• 在生产和分析方面使用外部科学、分析或其他技术援助的情况。

质量风险管理（QRM）

• 简要描述生产商所使用的QRM方法。
• QRM的范围和重点，包括简要描述在公司层面开展的任何活动以及在本地开展的活动。应提及QRM系统在评估供应连续性方面的任何应用。

产品质量回顾

• 简要描述所使用的方法。

人员

• 附录5中显示质量管理、生产和质量控制职位/职称安排的组织架构图，包括高级管理层和授权人/qualified person。
• 分别从事质量管理、生产、质量控制、仓储和分销的员工人数。

厂房与设备

厂房

• 厂房的简要描述；场地规模及建筑物清单。如果针对不同市场（即本地、欧盟、美国等）的生产在场地内的不同建筑物中进行，则应列出建筑物并标明目标市场（如果未在1.1项下标明）。
• 生产区域的简图或描述，并标明规模（不需要建筑或工程图纸）。
• 生产区域的布局图和流程图（见附录6），显示房间分类和相邻区域之间的压差，并标明房间内的生产活动（即配制、灌装、储存、包装等）。
• 仓库和储存区域的布局图，如适用，标明用于储存和处理高毒性、危险和致敏物料的特殊区域。
• 如适用，简要描述未在布局图上标明的特定储存条件。

供暖、通风和空调（HVAC）系统的简要描述

• 确定送风、温度、湿度、压差和换气次数的原则，空气再循环（%）政策。

水系统的简要描述

• 所生产水的质量参考标准。
• 附录7中的系统示意图。

其他相关公用设施（如蒸汽、压缩空气、氮气等）的简要描述

设备

应在附录8中提供主要生产和控制实验室设备的清单，并标明关键设备

清洁与卫生

• 产品接触表面清洁和卫生方法的简要描述（即手动清洁、自动在线清洁等）。

GMP关键计算机化系统

• GMP关键计算机化系统的描述（不包括设备专用的可编程逻辑控制器（PLC））。

文件

• 文件系统的描述（即电子、手动）。
• 当文件和记录在异地存储或归档时（适用时包括药物警戒数据）：文件/记录类型清单；存储场所的名称和地址，以及从异地档案中检索文件所需时间的估计。

生产

产品类型

本节可参考附录1或附录2。

• Type of products manufactured including:
  • 本场所生产的人用和兽用产品的剂型清单
  • 本场所为任何临床试验生产的试验用药品的剂型清单，以及当与商业化生产不同时，生产区域和人员的信息
• 处理的毒性或危险物质（例如，具有高药理活性和/或致敏特性的物质）。
• 在专用设施中或以阶段性方式生产的产品类型（如适用）。
• 过程分析技术（PAT）应用（如适用）：相关技术的总体说明，以及相关的计算机化系统。

工艺验证

• 工艺验证总体政策的简要说明。
• 返工或重新加工的政策。

物料管理和仓储

• 起始物料、包装材料、待包装产品和成品的处理安排，包括取样、待检、放行和储存。
• 拒收物料和产品的处理安排。

质量控制（QC）

• 本场所开展的质量控制（QC）活动的说明，涉及物理、化学、微生物学和生物学检测。

分销、投诉、产品缺陷和召回

分销（属于生产商责任的部分）

• 产品从本场所发运至的公司类型（批发许可证持有人、生产许可证持有人等）和地点（欧盟/欧洲经济区、美国、加拿大等）。
• 用于核实每个客户/收货方在法律上有权从生产商处接收药品的系统的说明。
• 确保运输过程中适当环境条件（例如温度监测/控制）的系统的简要说明。
• 产品分销的安排以及维持产品可追溯性的方法。
• 为防止生产商的产品流入非法供应链而采取的措施。

投诉、产品缺陷和召回

• 处理投诉、产品缺陷和召回的系统的简要说明。

自检

• 自检系统的简要说明，重点说明用于选择计划检查所涵盖领域的标准、实际安排和后续活动。

应参考以下附录清单，并随场所主文件一并提供：

• 附录1：有效生产许可的副本
• 附录2：生产的剂型清单，包括所用原料药（API）的国际非专利名称（INN）或通用名（如有）
• 附录3：有效GMP证书的副本
• 附录4：合同生产商和实验室清单，包括地址和联系信息，以及这些外包活动供应链的流程图
• 附录5：组织机构图
• 附录6：生产区域布局图，包括物料和人员流向，每种产品类型（剂型）的生产工艺总体流程图
• 附录 7：水系统示意图
• 附录 8：主要生产和实验室设备清单

附录

附录 A：术语表

缩略语

EU：

欧盟

EMA：

欧洲药品管理局

FDA：

食品药品管理局

GMP：

药品生产质量管理规范

PIC/S：

药品检查合作计划

PAT：

过程分析技术

PLC：

可编程逻辑控制器

QRM：

质量风险管理

QC：

质量控制

TSE：

传染性动物海绵状脑病

USA：

美利坚合众国

术语

这些定义说明了本文件中术语的使用方式。若与《食品和药品法》或相关法规中的定义存在冲突，以该法或法规中的定义为准。

场地主文件：也称为场地参考文件，由药品生产商或场所许可证持有人编制。它应包含有关该场地的质量管理政策和活动的具体信息、在指定场地开展的药品生产运营的生产和/或质量控制，以及相邻和附近建筑物中任何紧密整合的运营。

附录 B：参考文献

加拿大司法部

• 加拿大的法案和法规可在加拿大司法部网站上查阅。
• 食品和药品法
• 食品和药品条例

加拿大卫生部

• 有关药品生产质量管理规范（GMP）的指南文件可在加拿大卫生部网站上查阅。

国际参考文献

PIC/S 参考文献

• PIC/S 关于药品生产商编制场地主文件（SMF）的说明（PE 008-4）
• PIC/S 血浆仓库场地主文件（SMF）（PI 020-3）
• PIC/S 原料血浆机构场地主文件（SMF）（PI 019-3）