FDA就纽约州Rensselaer原料药厂向Curia New York发出CGMP警告信

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参考编号：

320-26-127

产品：

药品

收件人：

收件人姓名

Philip Macnabb

收件人职务

CEO

Curia New York, Inc.

223 South West Street
Raleigh, NC 27603
United States

(b)(4)

签发办公室：

药品评价与研究中心（CDER）

United States

2026年9月18日

警告信
参考编号：320-26-127

致 Philip Macnabb 先生：

本警告信告知您，美国食品药品监督管理局（FDA）对贵厂进行检查期间发现了重大偏差。请立即处理本函所述偏差，不得延误，包括确保分配适当资源以全面解决偏差并防止其再次发生。本函并非贵厂现有偏差的完整清单。确保贵公司遵守联邦法律（包括FDA法规）的所有要求是您的责任。未能充分解决偏差可能导致监管或法律行动，恕不另行通知，包括但不限于查封和禁令。

在2026年1月28日至2月5日对贵公司药品生产设施 Curia New York, Inc.（FDA企业标识号（FEI）1310298，地址：纽约州伦斯勒市 Riverside Avenue 33号）进行检查期间，发现并记录了偏差。本次检查依据FDA的法定权限和公共卫生职责进行，旨在保护公众免受不安全、无效和劣质药品的危害。

本警告信概述了原料药（API）存在的重大现行药品生产质量管理规范（CGMP）偏差。

由于贵公司用于生产、加工、包装或贮存的 methods、设施或控制措施不符合CGMP，贵公司的原料药根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第501(a)(2)(B)条、21 U.S.C. 351(a)(2)(B)的规定属于掺假产品。

我们详细审查了贵公司2026年2月27日对我们 Form FDA 483 的回复，并确认收到贵公司后续的往来函件。

违反《联邦食品、药品和化妆品法案》

以下是我们检查期间发现并审查确认的偏差。提醒您，这并非贵机构偏差的完整清单。

1. 未能保存实验室控制记录，该记录应包含为确保贵公司原料药及中间体符合既定质量标准和标准而进行的所有实验室检测所产生的完整数据。

在贵公司为确定原料药产品符合性而进行的审查中，并非所有电子检测结果均被纳入。

你们的实验室分析员在高相液相色谱（HPLC）和超高效液相色谱（UPLC）中常规进行无说明的进样，且没有充分的文件记录或监督以确保产品样品未被检测。你们的实验室使用 Empower 和 TotalChrom 软件进行色谱数据处理和分析。你们的实验室分析员在过去 30 个月中使用 Empower 进行了数千次无说明的进样，仅在 2025 年 10 月就使用 TotalChrom 进行了超过 70 次试验进样。使用 Empower 软件的进样使用了“Developer”角色而非“Operator”角色，且没有适当的文件记录。例如：

A. 我们的调查人员发现，2026 年 1 月 14 日在色谱设备 HPLC 49 上进行的检测的色谱图显示，在“Developer”角色下进行了四次无说明的试验进样。你们的分析员确认这些试验进样无法追溯到任何产品、样品或分析。在你们的回复中，你们将这些进样归因于 (b)(4) 擦拭样品的检测。相关实验室记录本 830-7 的页面未提及这四次试验进样。你们的分析员未在实验室记录本中记录使用“Developer”角色进行试验进样的任何理由。

B. 你们的分析员进行的检测显示，2026 年 2 月 1 日在色谱设备 UPLC 57 上使用“Developer”角色进行了两次无说明的进样。你们的分析员表示，你们的 QC 主管检测了实验室记录本 823-6 中报告的 (b)(4) 清洁擦拭样品。然而，实验室记录本未提供关于这些无说明进样的文件记录。

你们关于这两个示例的回复称，试验进样是作为由你们质量控制主管协助的故障排除工作的一部分进行的，并且试验进样没有影响。然而，在你们对所有试验进样的回顾性审查中，你们发现了九次缺乏充分理由且需要进一步调查的进样。

你们在回复中还表示，近 20% 的 Empower 试验进样是在“Developer”模式下采集或修改的，这反映出培训不一致或对你们程序 SOP-RLS-000435 的理解不足。允许在涉及 CGMP 样品或受监管数据的分析员活动中使用“Developer”角色，未能防止分析员进行未经授权或无文件记录的样品分析。

你们的回复不充分，因为它未包括对所有已进行的无说明进样进行调查以确定相关 CGMP 风险，也未解释为什么分析员使用“Developer”角色进行这些试验进样。

我们知悉你们公司已停止所有试验进样、在 Empower 中移除了“Developer”角色，并承诺对 2021 年 1 月至 2023 年 10 月期间所有试验进样的发现提供额外的回顾性评估。

针对本函，请提供以下内容：

• 一份全面、独立的调查报告，涵盖所有试验进样，并附支持性文件，证明这些试验进样不是样品进样。如果某次进样被确定为样品进样，请包括对已分销原料药影响的判定。
• 对所有设施进行全面、独立的数据完整性评估，涵盖 CGMP 运营中使用的所有计算机化系统，即不限于 Empower 和 TotalChrom。

2. 你们的质量部门未能履行其职责，确保你们工厂生产的原料药和中间体符合 CGMP。

你们的质量部门未能确保对纸质和电子记录进行充分控制。2026 年 1 月 29 日，我们的 FDA 检查员在你们实验室的碎纸箱内发现了原始实验室记录。例如，我们发现了一张原始 pH 计打印纸条，显示 pH 读数为 (b)(4)；一张原始分析天平打印纸条，数值为 (b)(4) 克；以及审核人签名的分析数据审核清单。

你们的回复称这些差异的影响可忽略不计；然而，你们的回复缺乏证据支持丢弃这些记录影响可忽略不计的结论。你们公司无法确定是谁在 2025 年 12 月 19 日生成了 pH 计打印输出，以及为何将其丢弃。你们的分析员丢弃了一张日期为 2026 年 1 月 25 日的天平打印称量纸条，但没有记录为何丢弃这张天平打印纸条。此外，你们无法将丢弃的原始来源文件与批次建立关联（例如，具体的批次检测）。

在未将丢弃的记录归属于确定的检测分析的情况下，影响可忽略不计的结论缺乏充分的证据基础。尽管程序 SOP-RLS-000346 已更新，要求使用仪器日志本，但你们的质量部门未能调查为何生成的记录被丢弃在碎纸箱中，表明缺乏充分的监督。你们的回复未充分涵盖这一可追溯性缺口所涉及的全部范围。

此外，我们的检查员在碎纸箱中发现了过多你们实验室笔记本页面的复印件，其中记录了 CGMP 活动。你们实验室人员审核的是原始数据的复印件而非原始记录，随后他们在未核实底层数据任何变更的情况下，签署了原始分析员笔记本。

你们的回复承认，复印件审核做法直接违反了你们的程序 SOP-RLS-000456，该程序要求所有电子原始数据均须对照分析员笔记本进行审核和核实。

此外，你们的程序 RLS-SOP-PW-0047 GMP“文件存储、控制和保存”要求保存与批次分析相关的纸质记录。你们的质量部门未能确保所有生产控制记录按照这一既定程序保存，也未能实施充分的控制以确保你们工厂生成数据的完整性。

我们注意到你们已将 (b)(4) 个碎纸箱从 (b)(4) 号楼的位置移走，并将其移交质量部门控制。然而，你们的回复不充分。你们对碎纸箱数据的审核似乎未包括对检查期间发现的所有碎纸箱内容的分析。你们的方案“碎纸箱内容审核”识别出了一个未包含在你们总结报告中的箱子，且未对此遗漏作出解释。

贵公司曾表示，(b)(4) 箱由第三方服务提供商 (b)(4) 收集，用于场外销毁。贵公司无法确定此前文件销毁所涉既往废弃材料的范围。

你们的质量体系未能充分确保数据的准确性和完整性，以支持你们所生产原料药的安全性、有效性和质量。参见 FDA 指南文件《数据完整性与药品 CGMP 合规》，网址 https://www.fda.gov/media/119267/download。

针对本函，请提供以下内容：

• 确定贵公司工厂内 GMP 文件以碎纸箱方式处置已持续多长时间。
• 对适用记录保存期内所有 QC 实验室设备缺少仪器使用日志的范围和潜在影响进行回顾性评估，包括评估是否有任何 GMP 检测结果因此可能无法归属或无法核实。
• 鉴于碎纸箱在无 QA 审核的情况下 (b)(4) 收集，对检查前可能已被不当销毁的记录的潜在范围进行回顾性评估。
• 更广泛的数据完整性评估，包括对你们 QC 实验室操作进行回顾性审查，以确定不受控的文件记录做法可能在多大程度上影响了 GMP 记录的完整性。
• 关于所有碎纸箱中发现文件的完整最终调查报告。包括文件分类、对产品和生产工艺的相关影响，以及最终评估所产生的任何偏差。
• 一份详细、全面的数据完整性调查方案，说明你们的第三方顾问将如何评估电子数据。
• 对数据、记录和报告中不准确和不一致的程度进行全面调查。你们的调查应包括：
  o 详细的调查方案和方法；评估所涵盖的所有实验室、生产操作和系统的摘要；以及对你们提议排除的任何操作部分的理由。
  o 对现任和前任员工进行访谈，以确定数据不准确的性质、范围和根本原因。我们建议这些访谈由合格的第三方进行。
  o 对你们工厂数据完整性缺陷程度的评估。识别遗漏、篡改、删除、记录销毁、非同期记录填写及其他缺陷。描述你们工厂操作中发现数据完整性缺陷的所有部分。
  o 对检测数据完整性缺陷性质的全面回顾性评估。我们建议由在发现潜在违规领域具有特定专长的合格第三方评估所有发生情况。
• 对已观察到的缺陷可能对你们药品质量造成的影响进行当前风险评估。你们的评估应包括对因数据完整性事件而受影响的药品放行给患者带来的风险分析，以及对持续运营所构成风险的分析。
• 贵公司的管理策略，需包含全球纠正和预防措施（CAPA）计划的详细信息。您的策略应包含：
  o 一份详细的纠正措施计划，说明您打算如何确保所有数据的可靠性和完整性，包括分析数据、生产记录以及提交给 FDA 的所有数据。
  o 对每项数据完整性偏差根本原因的全面描述，包括证明当前行动计划的广度和深度与调查发现及风险评估相称的证据。说明对数据完整性违规负有责任的人员是否仍能影响贵公司的 CGMP 相关数据或药品申报数据。
  o 描述您已采取或将要采取的临时措施，以确保药品质量并保护患者，例如通知客户、召回产品、进行额外检测、将批次加入稳定性计划以确保稳定性、药品申报相关行动以及加强投诉监测。
  o 描述长期措施，包括为确保持续改进程序、流程、方法、控制、系统、管理监督和人力资源（例如培训、人员配置改进）而设计的任何整改工作和改进措施，以确保贵公司数据的完整性。
  o 确认您将聘请一名数据完整性合规官，该官员被充分授权接收员工就数据完整性问题提交的匿名投诉，并有权确保任何潜在违规行为由独立的质量保证职能部门及时调查，必要时借助外部实体的专业知识。
  o 上述任何已在进行中或已完成活动的状态报告。

3. 未能对计算机化系统实施足够的控制，以防止未经授权的访问或数据更改。

我们的检查员在贵公司设施中发现了严重的数据完整性违规行为，涉及共享用于访问 GMP 分析电子计算机化系统的用户名和密码。例如，贵公司的电子计算机化系统 (b)(4) 与实验室设备 (b)(4) 接口，并通过个人唯一的用户名和密码限制访问。尽管有此控制，贵公司的实验室分析员仍使用另一名分析员的登录凭证进行 (b)(4) 校准并执行 (b)(4) 样品检测。

共享凭证构成对数据完整性原则的严重违反，且不符合 GMP 要求。您的质量体系未能发现并防止此做法的反复发生。

您的回复承认，您的书面程序 SOP-RLS-000438《计算机化系统用于 GMP 操作》禁止共享用户名和密码。您根据方案 RQA-P-0560 进行的回顾性审查仅限于 12 台独立分析仪器，时间范围为 2025 年 2 月 10 日至 2026 年 2 月 4 日。该审查未涵盖所有需要用户名和密码访问的计算机化设备，也未评估所述审查期间之外的差异。

针对本函，请提供以下内容：

• 对贵公司所有设施的所有计算机化设备进行回顾性审查，包括但不限于需要用户名和密码认证才能访问的独立系统，以及使用该设备进行检测的所有产品，仅限于目前仍在有效期内且在美国市场流通的产品。
• 对三年期间所有集成GMP的计算机化系统进行全面、独立的评估，以充分界定此次数据完整性问题的范围。
• 为贵公司制定管理策略，包括全球CAPA计划的详细信息，以在贵公司整个运营过程中实施可归属、清晰、完整、原始、准确、同步（ALCOA）的记录。详细的纠正措施计划应描述贵公司打算如何确保所有数据的可靠性和完整性，包括微生物和分析数据、生产记录以及提交给FDA的所有数据。
• 对贵公司的实验室实践、程序、方法、设备、文件记录和分析人员能力进行全面、独立的评估。基于此审查，提供一份详细计划，以整改并评估贵公司实验室系统的有效性。

结论

贵公司有责任调查并确定任何偏差的根本原因，并实施纠正和预防措施，以确保未来和持续合规，使这些违规行为及任何其他违规行为不再发生。

未解决的偏差可能会阻止其他联邦机构授予合同。未能解决偏差还可能导致FDA暂缓签发出口证书。FDA可能会暂缓批准将贵公司列为药品生产商的新申请或补充申请，直至所有偏差得到完全解决且我们确认贵公司符合CGMP。我们可能会重新检查，以核实贵公司已完成纠正措施以解决任何偏差。

如果贵公司正在考虑采取可能导致贵公司设施所生产药品供应中断的行动，FDA要求贵公司立即通过[email protected]联系CDER的药品短缺工作人员，以便FDA与贵公司合作，以最有效的方式使贵公司的运营符合法律。联系药品短缺工作人员还可使贵公司履行根据21 U.S.C. 356c(b)报告药品生产停产或中断的任何义务。这也使FDA能够尽快考虑可能需要采取哪些行动（如有），以避免短缺并保护依赖贵公司产品的患者健康。

在收到本函后十五（15）个工作日内，将贵公司的书面回复发送至[email protected]¹。在信函或电子邮件主题行中注明贵公司书面回复的FEI 1310298和收件人：合规官Sneha Patel。

如果贵公司有信息认为可以证明贵公司的产品未违反FD&C法案和FDA法规，请将该信息纳入供我们考虑。

FDA将警告信发布在www.FDA.gov上。

此致，
/S/

Francis Godwin
主任
生产质量办公室
合规办公室
药品评价与研究中心
美国食品药品监督管理局

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1 根据《仿制药使用者付费修正案》（GDUFA）2023-2027 财年（FY）再授权计划改进措施（也称为 GDUFA III 承诺函），您的工厂可能有资格参加警告信后会议，以就您的纠正措施计划的充分性和完整性获得 FDA 的初步反馈。