FDA发布《立体异构体新药研发》指南

发布机构：

指南发布办公室

药物评价与研究中心

发布日期：1992年5月1日

一、引言与背景

立体异构体是指原子组成和键合相同，但原子三维排列不同的分子。就本文件而言，最受关注的立体异构体对是那些具有一个或多个不对称（手性）中心、其对映体（单个立体异构体）互为镜像的分子。它们具有基本相同的物理性质（旋光性除外）和化学性质（手性环境除外）。

本文件重点关注与单个对映体和外消旋体的研究及药学开发相关的问题。此类立体异构体通常需要专门的手性技术才能正确鉴定、表征、分离和测定。然而，它们往往容易被生物系统区分，并可能具有不同的药代动力学性质（吸收、分布、生物转化和排泄）以及定量或定性不同的药理学或毒理学效应。

当立体异构体在生物学上可区分时，它们看似是不同的药物，但过去的做法却是开发外消旋体（即对映体比例为50:50的化合物）。单个对映体的性质通常未得到充分研究或表征。是否应开发分离的对映体在很大程度上是一个学术问题，因为外消旋体的商业化分离十分困难。如今，技术进步（大规模手性分离工艺或不对称合成）使得许多单一对映体能够以商业规模生产，因此有必要考虑FDA对立体异构体混合物应采取何种政策。外消旋体的开发引发了关于可接受的合成与杂质生产控制、充分的药理学和毒理学评估、代谢与分布的恰当表征以及适当临床评价等问题。

应当注意，术语“立体异构体”是所有仅在空间原子取向上不同的异构体的统称。立体异构体不仅包括镜像对映体，还包括几何（顺/反）异构体和非对映异构体（具有一个以上手性中心且彼此不呈镜像关系的药物异构体）。非对映异构体和几何异构体在化学上不同，在药理学上也有差异（除非它们在体内相互转化），并且通常无需手性技术即可容易地分离。因此，除体内相互转化的罕见例外情况外，几何异构体和非对映异构体应作为不同的药物对待并相应地进行开发。除非它们恰好构成合理的固定剂量复方（见 21 CFR 300.50），否则没有理由考虑开发几何异构体或非对映异构体的混合物。即使在这种情况下，也应严格审查两种异构体的最佳比例是否就是无定向或未修饰合成所产生的比例。一般而言，几何异构体已作为单一异构体进行开发。关于非对映异构体的做法则各不相同。本文件将不再进一步讨论这些类别的立体异构体。对已评估对映体性质的案例进行考察后发现，有些情况下两种对映体具有相似的有益活性：

多巴酚丁胺的两种对映体均为正性肌力药；
布洛芬的两种对映体均为抗炎药；
华法林和苯丙香豆素的两种对映体均为抗凝药；
布比卡因的对映体均产生局部麻醉作用；
喹诺酮类和b-内酰胺类抗生素的对映体均具有抗菌活性；有些情况下，一对对映体中一个具有药理活性而另一个无活性（l-普萘洛尔是b-阻滞剂；d-普萘洛尔则不是），
对映体具有完全不同的活性（d-索他洛尔是3类抗心律失常药，而l-索他洛尔是b-阻滞剂），或
对某一特定性质具有不同的浓度-反应关系。

虽然一对对映体中一个无活性可能被认为无关紧要，但在有些情况下，毒性被与一对立体异构体中的一个相关联，而不一定是活性异构体（粒细胞减少症与左旋多巴的d-异构体有关；呕吐由左旋咪唑的d-异构体引起；当从d,l-肉碱中去除d-异构体后，不再观察到肌无力症状），并且有例子表明一对对映体中一个对另一个的处置产生影响。此外，在许多情况下，对映体已被证明具有不同的药代动力学行为。药代动力学行为的差异可能不构成重大的治疗问题，尽管它可能使非手性血药浓度测定难以就活性进行解读，并且如果异构体在动物中的药代动力学性质与在人体中不同，还会使非临床数据的解读变得混乱。

虽然一些对映体对具有有趣且有用的治疗特性（例如，dl-索他洛尔、dl-多巴酚丁胺），但没有理由期望各组分的最佳比例就是外消旋体的1:1比例（即，通常不应期望剂量-反应曲线全等）。

尽管在某些消旋体中发现了一些问题，但开发消旋体的普遍做法所导致的不良后果鲜有报道。虽然目前从技术上已可制备纯化的对映体，但开发消旋体可能仍属适当。然而，现有信息提示，在产品开发中应考虑以下事项：

应采用适当的生产和控制程序，以确保产品在立体异构体组成方面符合其鉴别、规格、质量和纯度要求。生产商应将这些规格和检测方法通知各药典。
如果对映体的处置不同，则未采用手性测定的药代动力学评价将产生误导。因此，应尽早具备对药代动力学样品中各个立体异构体进行定量的技术。如果对映体的药代动力学被证明相同，或在目标人群中以固定比例存在，则随后可采用非手性测定或监测其中一种对映体的测定方法。

II. 总体政策

对于具有手性中心的药物，其立体异构体组成应为已知，并且用于药理学、毒理学和临床研究的物质的定量异构体组成也应为已知。最终产品的规格应从立体化学角度确保其鉴别、规格、质量和纯度。

为评价单一对映体或对映体混合物的药代动力学，生产商应在药物开发早期建立对体内样品中各个对映体进行定量的测定方法。这将有助于评估相互转化的可能性以及各个异构体的吸收、分布、生物转化和排泄（ADBE）特征。当药品为消旋体且各异构体的药代动力学特征不同时，生产商应分别监测各对映体，以确定剂量线性以及代谢或排泄功能改变和药物相互作用的影响等性质。如果两种异构体的药代动力学特征相同，或在目标人群中证明对映体血浆水平之间存在固定比例，则非手性测定或监测其中一种立体异构体的测定方法应足以用于后续评价。应能够对各个对映体进行体内测定，以帮助评估毒理学发现，但如果无法做到这一点，在某些情况下确定异构体在人体中的动力学即可。

除非证明特别困难，否则应在体外系统、动物和/或人体中比较各异构体的主要药理活性。使用消旋体获得的相对良性的毒理学特征通常可支持进一步开发，而无需对各个对映体进行单独的毒理学评价。然而，如果出现除药物药理作用自然延伸之外的毒性发现，尤其是当这些发现在动物中不寻常或出现在有效剂量附近，或接近计划的人体暴露量时，则应在检测到毒性的研究中对该各个异构体进行毒理学评价。

FDA 邀请与申办者讨论是开发外消旋体还是单个对映体。申办者开发的或可从文献中获得的、与立体异构体的化学、药理学、毒理学或临床作用相关的所有信息，均应纳入 IND 和 NDA 申报资料。

III. 化学、生产与控制

申报资料中的化学部分应包含必要信息，以确保原料药和制剂的身份、质量、纯度和效价。此外，在处理手性原料药和制剂时，应考虑以下事项。

方法与质量标准

原料药

对映体及外消旋体原料药的申报应包括立体化学专属的身份鉴别试验和/或立体选择性含量测定方法。对照的选择应基于该物质的制造方法和稳定性特征。

制剂

含有对映体或外消旋体原料药的制剂申报应包括立体化学专属的身份鉴别试验和/或立体选择性含量测定方法。对照的选择应基于产品的组成、制造方法和稳定性特征。

稳定性

对映体原料药和制剂的稳定性方案应包括一种或多种能够评估原料药和制剂立体化学完整性的方法。然而，一旦证明不发生立体化学转化，则可能不需要立体选择性试验。

药理学/毒理学

药理学

应就主要药理效应及任何其他重要药理效应，对单个对映体的药理学活性进行表征，包括效价、特异性、最大效应等。

药代动力学特征

为监测体内相互转化和处置，应在动物中表征每种异构体的药代动力学特征，随后与 1 期临床获得的临床药代动力学特征进行比较。

毒理学

通常对外消旋体进行毒性研究即可。如果在相对较低的、临床试验计划暴露量的倍数下出现超出药物药理学特性所预测的毒性，则应以单个异构体重复发生非预期毒性的那项毒性研究，以确定是否仅一种对映体导致了该毒性。如果通过开发具有所需药理效应的单一异构体能够消除值得关注的毒性，一般而言这样做是可取的。对于“显著毒性”定义存在疑问的任何情况，本机构乐意进行讨论。

杂质限度

必须测定每种异构体的浓度，并对用于临床试验的、经临床前试验的化合物中的所有异构体组分、杂质和污染物确定限度。用于临床试验的立体异构体产品中杂质的最大允许水平不应超过非临床毒性研究中评估的材料中所存在的水平。

IV. 在消旋体研究之后开发单一立体异构体

对于已进行过非临床研究的混合物，若要从其中开发单一立体异构体，可开展一项简化的、适当的药理学/毒理学评价，以便将申办方已有的消旋体知识应用于纯立体异构体。正在进行的研究通常应包括所开展的最长重复给药毒性研究（最长至3个月），以及在最敏感物种中进行的生殖毒性II段研究，均使用单一对映体。这些研究应包含一个由消旋体组成的阳性对照组。如果单一立体异构体产品的毒理学特征与消旋体之间没有差异，则无需进一步研究。如果单一对映体毒性更大，则应寻找解释并考虑其对人体给药的意义。

临床与生物药剂学：

当观察到对映体在活性和处置方面差异很小时，可以开发消旋体。在某些情况下，开发单一对映体特别可取（例如，一种对映体具有毒性或不良药理作用，而另一种没有）。应触发对单个对映体及其活性代谢物性质进一步研究的信号是：在临床剂量下消旋体出现毒性，而该毒性不能从药物的药理学中明确预期，或者消旋体出现任何其他非预期药理作用。这些信号可在动物中探索，但人体试验可能是必需的。

应当认识到，毒性或异常药理特性可能不在于母体异构体，而在于异构体特异性代谢物。一般而言，在两种对映体均具有药理活性但在效价、特异性或最大效应方面存在显著差异时，对两种对映体进行临床评价并考虑仅开发其中一种，比在一种异构体基本无活性时更为重要。如果偶然发现两种对映体均具有理想但不同的特性，开发两者的混合物（不一定是消旋体）作为固定组合可能是合理的。

如果研究消旋体，应在1期研究两种异构体的药代动力学。还应检查潜在的相互转化。根据目标人群中的1期或2期药代动力学数据，应能够确定非手性测定或在确认固定比例时仅监测一种对映体是否足以进行药代动力学评价。

如果消旋体已上市，且申办方希望开发单一对映体，评价应包括确定是否存在向另一种异构体的显著转化，以及单一异构体的药代动力学是否与其作为消旋体一部分时该异构体的药代动力学相同。

提交评论

通过案卷ID以电子方式提交对本指南文件的评论：FDA-2013-S-0610 - 针对FDA案卷管理人员的特定电子提交（即公民请愿、指南文件草案、差异申请及其他行政记录提交）

如果无法在线提交评论，请将书面评论邮寄至：

案卷管理
美国食品药品监督管理局
5630 Fishers Lane, Rm 1061
Rockville, MD 20852

所有意见均应注明该指南的标题。