中药生产设备清洁验证管理规程，覆盖设计开发到持续确认三阶段

PURPOSE

目的

为指导和规范本公司中药生产设备及部件清洁验证的科学管理，建立科学、合理、可实现且能用适当方法检验的清洁验证方法，证明既定的清洁工艺能够将生产设备中的残留物（包括残留产品及其降解产物、毒性成分、清洁剂、残留溶剂及微生物等）清除至可接受水平，有效降低中药生产过程中污染与交叉污染的风险，确保患者用药安全与产品质量，特制定本规程。

本规程明确中药清洁验证的总体原则、生命周期各阶段的工作内容、最差条件评估思路、取样与分析方法要求以及可接受标准的制定原则，为公司清洁验证工作提供统一的技术依据。

SCOPE

范围

本规程适用于本公司中药制剂及中药前处理、提取等工序生产用设备、部件及工器具的清洁验证管理，涵盖清洁工艺设计和开发、清洁工艺验证、持续清洁工艺确认三个阶段。适用的生产范围包括但不限于：

中药前处理工序：净制、切制、粉碎、筛分、提取、浓缩、醇沉、水沉、干燥、收膏等工序设备；

中药制剂工序：混合、制粒、干燥、整粒、总混、压片、包衣、胶囊填充、丸剂制备、分装、包装等工序设备；

与产品直接接触的设备表面、与产品间接接触的设备表面（如热风循环烘箱腔体、沸腾干燥机进风过滤器腔体、压片机间隙等）以及经风险评估需纳入清洁验证的工器具；

中药材、中药饮片、浸膏、中间产品及成品共线生产时的转产清洁验证。

本规程适用于化学药品与生物制品共线生产时中药品种的清洁验证；非产品接触设备表面（如设备外表面）通常不要求清洁验证，但应作为清洁策略的一部分，经风险评估后确定清洁频率与范围。

本规程为技术参考性文件，不限制新技术与新方法的引入。企业可采用经过验证的替代方法，但应达到药品生产质量管理规范的相应要求，并不得通过质量风险评估规避法规要求。

ROLES

责任

生产部/生产车间

负责清洁工艺的提出与清洁操作规程（SOP）及清洁记录的起草；

负责起草清洁验证方案，组织实施清洁验证，并起草清洁验证报告；

负责按批准的清洁规程执行日常清洁，如实填写清洁记录；

负责提供设备的结构、材质、接触物料情况及生产批次信息。

质量管理部（QC）

负责起草并组织实施擦拭回收率、淋洗回收率、微生物/内毒素回收方法研究，以及分析方法确认或验证、样品溶液稳定性研究，出具相应报告；

负责清洁验证样品的取样与检验，出具检验报告；

负责审核清洁验证方案与报告中与检验相关的内容。

质量管理部（QA）

负责清洁验证总计划的建立、维护与批准；

负责审核、批准清洁验证方案、报告及相关回收率与分析方法的确认（验证）方案与报告；

负责监督清洁验证按批准的方案执行，组织偏差调查与变更评估；

负责组织持续清洁工艺确认、定期回顾审核，并判定是否需启动再验证。

设备工程部

负责提供设备技术资料（结构图、材质证明、表面积、表面粗糙度等）与专业支持；

负责自动化清洁系统（CIP）、清洁用公用工程系统的确认、维护与故障管理。

研发/技术转移部门

负责提供产品的药理、毒理、理化性质数据，组织完成基于健康的暴露限度（HBEL）评估报告；

负责提供中药原料特性（吸湿性、吸湿后粘附性、颜色、气味、挥发性、油脂与树脂含量等）及毒性药材/毒性成分信息；

负责新产品引入时清洁验证相关的技术转移与风险评估输入。

其他相关部门

按本规程及经批准的清洁验证方案具体实施。

TERMS

术语与缩略语

缩略语/术语

中文名称

含义说明

HBEL

基于健康的暴露限度

Health-Based Exposure Limits，基于毒理学数据评估得出的、人体终生每日暴露不致产生不良影响的日剂量，本规程中 PDE 与 ADE 均属 HBEL。

PDE

允许日暴露量

Permitted Daily Exposure，由有资质的毒理学家按体重调整系数及 F1～F5 调整因子估算得出的每日允许暴露量（mg/天）。

ADE

可接受日暴露量

Acceptable Daily Exposure，按体重调整系数及 UFc、MF、PK 因子估算得出的每日可接受暴露量（mg/天）。

MACO

最大允许携带量

Maximum Allowable Carry Over，上一产品/物料可带入下一产品的最大允许残留量（mg）。

NOEL/NOAEL

无可见（有害）作用水平

动物研究中未观察到（有害）作用的剂量水平，作为计算 PDE/ADE 的起始点（PoD）。

LOEL/LOAEL

观察到（有害）作用的最低水平

动物研究中观察到（有害）作用的最低剂量水平。

LD50

半数致死量

引起 50% 实验动物死亡的剂量（mg/kg），用于仅有急性毒性数据时的限度估算。

TTC

毒理学关注阈值

Threshold of Toxicological Concern，毒理研究数据有限时（如研发早期）用于限度估算的通用阈值。

VRL

可见残留限度

Visible Residue Limit，通过目视检查研究确定的、可被检出的单位面积最低残留量（μg/cm²）。

DHT

待清洁保留时间

Dirty Holding Time，生产工艺结束至设备开始清洁之间的最长允许时间间隔。

CHT

已清洁保持时间

Clean Holding Time，设备清洁合格后至下一次使用之间的最长允许时间间隔。

CQA / CPP

关键质量属性 / 关键工艺参数

清洁工艺中需控制的质量属性（残留、微生物等）及直接影响清洁效果的参数（时间、作用、浓度、温度等）。

TOC

总有机碳

Total Organic Carbon，用于中药等成分复杂残留的非专属性检测方法。

SAL

单位面积残留限度

Surface Area Limit，单位设备表面积允许的残留量（μg/cm²）。

CIP / COP

在线清洁 / 离线清洁

Clean In Place / Clean Out of Place。

TACT

清洁四要素

时间（Time）、作用（Action）、浓度（Concentration）、温度（Temperature）。

PRINCIPLES

基本原则

全生命周期管理原则

清洁验证生命周期分为清洁工艺设计和开发、清洁工艺验证、持续清洁工艺确认三个阶段。公司应将清洁验证融入药品生命周期的各阶段：在研发阶段收集药理、毒理及理化性质数据；在技术转移阶段可开展清洁确认；在生产及上市后阶段开展清洁验证与持续清洁工艺确认。后一阶段获取的知识或数据积累，可能需要清洁工艺回到上一阶段进行重新设计开发或验证。

阶段

阶段名称

主要工作内容

阶段 1

清洁工艺设计和开发

分析残留物特性；确定 HBEL；选择清洁剂；开发清洁工艺；依据质量风险管理定义清洁 CPP；审核设备设计；产品分组与设备分组；定义可接受标准；开展取样回收率与分析方法研究。

阶段 2

清洁工艺验证

确认设备与公用设施准备情况；选择取样位置、方法与策略；完成回收率研究与分析方法验证；论证验证批次数；起草并培训清洁验证方案；执行方案；输出验证报告。

阶段 3

持续清洁工艺确认

日常监测；定期回顾审核；变更后的评估及再验证，保持清洁工艺持续处于受控状态。

质量风险管理原则

应当基于科学知识及经验对清洁验证进行风险评估，评估通常基于对产品质量和对患者影响的分析，最大程度降低污染与交叉污染风险；

风险管理所采用的方法、措施、形式及形成的文件，应当与存在的风险级别相适应；

风险管理流程是动态的、持续改进的，风险管理结果应作为改进质量管理的一部分，并定期审核以确保其适用性；

质量风险管理不能免除公司遵守法律法规及相关规范的责任，不得通过质量风险评估规避法规要求。

DESIGN

清洁工艺设计和开发

残留物特性分析——中药的特殊考虑

中药品种的物料形态与理化性质差异大，开发清洁工艺前必须对残留物特性进行充分分析，并在清洁验证方案中记录分析结论。应至少考虑以下方面：

特性维度

中药的典型表现

对清洁工艺/验证的影响

物料形态

药材全粉、全浸膏、半浸膏（浸膏+药粉）、挥发油、流浸膏等

全粉易扬尘并嵌入缝隙；半浸膏兼具粘附与结块特性，需针对性设计预处理与冲洗步骤。

吸湿性与粘附性

浸膏、含糖及含多糖成分吸湿后形成粘稠胶状物，干涸后极难清除

应缩短待清洁保留时间（DHT）；优先采用热水或配方清洁剂，必要时设计浸泡与擦洗步骤。

颜色

棕褐色、黑褐色浸膏及色素类成分易使设备表面着色

着色为目测检查的重要对象，应开展可见残留限度（VRL）研究，并将颜色残留纳入目测标准。

气味

挥发油、冰片、薄荷脑等成分气味明显且残留持久

可将“无异味”作为目测检查的辅助项目；气味强烈的品种应重点评估交叉污染与残留标记物选择。

挥发性

乙醇等提取溶剂、挥发油类成分易挥发

经评估或挥发残留研究证明挥发残留量低于允许残留限度后，可不设定残留检测限度，但应记录评估依据。

油脂与树脂

乳香、没药等含油脂、树脂类药材易形成难溶残留

必要时采用碱性清洁剂、表面活性剂或有机溶剂，并加强最难清洁部位的验证。

微生物滋生风险

浸膏、含糖、含蛋白成分在潮湿条件下易滋生微生物并形成生物膜

清洁后必须干燥；严格控制 DHT 与 CHT；将微生物限度纳入可接受标准并开展 CHT 验证。

毒性成分

含毒性药材（如乌头类、马钱子、朱砂、雄黄等）的品种

应优先以毒性成分或专属指标成分作为残留标记物，限度从严，必要时采用专用设备。

基于健康的暴露限度（HBEL）的确定

活性物质及毒性成分残留限度应优先基于毒理学数据的评估，并形成评估报告。评估报告应包含产品毒理试验数据或毒理学文献，并在产品生命周期内定期评估更新。评估工作应由具有药理、毒理学背景知识的专业人员参与。

HBEL 通常以 PDE 或 ADE 表示，按下列公式计算：

PDE ＝ PoD × 体重调整系数 ÷（F1×F2×F3×F4×F5）

ADE ＝ PoD × 体重调整系数 ÷（UFc×MF×PK）

式中：PoD（起始点）首选 NOEL，无 NOEL 时可依次选用 NOAEL、LOEL 或 LOAEL；体重调整系数通常按成人平均体重 70 kg 计算；F1～F5、UFc、MF、PK 等调整因子的取值原则见附录 C。

药物早期开发阶段或毒性与活性研究有限、无法获得明确毒理学数据时，可谨慎考虑采用毒理学关注阈值（TTC）等方法计算限度；一旦产生新的毒理学数据，应重新评估并重新计算毒理学限度。对于清洁剂、中间体及具有明确毒性的辅料，如仅有急性毒性研究（LD50）数据，可采用 LD50 估算残留限度。

清洁剂的选择

清洁剂应基于去除产品残留（活性成分、辅料、降解产物、色素、油脂树脂等）与微生物的能力、与设备材质的相容性、是否易于冲洗去除、是否低毒等原则选择，具体应考虑：广泛的有效性、与设备材质（不锈钢、聚合物、玻璃、软金属）的相容性、稳定性与有效期、可分析性、处置与排放、人员安全、毒性、可冲洗性（尽量减少起泡类清洁剂）以及供应商的质量管理水平和变更控制。

水及水溶性清洁剂：水可单独使用或作为稀释溶剂，最终冲洗用水的水质不应低于相应药品生产用水；酸/碱溶液可促进水解，使大分子有机物结构简化易于清除，且组分单一、易于去除，适合中药浸膏与蛋白/多糖类残留；

有机溶剂：通常用于化学药物合成工艺设备清洁，中药提取工序如使用乙醇等溶剂清洁，应基于污染物在溶剂中的溶解性选择，并评估易燃易爆等安全风险；

配方清洁剂：具有润湿、渗透、乳化、螯合及分散等多种作用机制，对中药复杂的多组分混合残留往往更为有效，应优先评估其对目标残留的清洁效果及残留的可检测性。

清洁剂的变更（包括供应商配方变更）应按变更控制程序进行风险评估，必要时应重新开展清洁工艺验证。

清洁工艺开发

清洁方式的选择

清洁工艺按自动化程度分为自动化清洁、手工清洁与半自动化清洁；按清洁位置分为在线清洁（CIP，如在线系统清洁、溶剂回流清洁、溶剂循环清洁、人工辅助清洁）与离线清洁（COP，部件拆卸后移至指定区域清洁）。公司应根据设备结构、物料特性与生产布局选择适宜的清洁方式，并在文件中明确。

清洁工艺步骤

步骤

功能

注解

预处理

用适宜工具或方法去除设备表面粉尘、粘附物料

去除大量可见污染物，对中药全粉、半浸膏类残留尤为关键

清洁剂洗涤

通过降解、加热、溶解等方式去除残留标记物

去除污染物与生物负荷的重要步骤

冲洗

去除悬浮或溶解的污染物及清洁剂残留

可包括系列喷淋冲洗，并可包括用更高级别溶剂（如纯化水、注射用水）的最终冲洗

干燥

去除水或其它溶剂

可通过压缩气体吹干或加热完成；必要时辅以有机溶剂最后冲洗以加速干燥并抑制微生物繁殖

清洁工艺参数（TACT）

参数

开发与控制要点

时间（T）

清洁步骤的持续时间，可用计时器直接测量，或采用记录冲洗体积、达到预期电导率水平等间接方式测量。

作用（A）

清洁剂发挥作用的机制，包括浸泡、洗涤、冲击或湍流；搅拌可增强作用并缩短接触时间；若流速为关键因素，应规定并确认清洁剂与冲洗液的流速或压力。

浓度（C）

清洁剂效果与其浓度相关：过低无法去除污染物，过高则难以冲洗去除且可能需要大量冲洗水；应确定并验证有效浓度范围。

温度（Temp）

首次溶剂冲洗通常在常温下进行，以减少变性或降解并获得最大稀释效果；清洁剂可加热以提高有效性；最终冲洗可在较高温度下进行，以提高残留溶解度并加快干燥。

清洁关键质量属性（CQA）与清洁关键工艺参数（CPP）识别

清洁工艺关键质量属性（CQA）

清洁关键工艺参数（CPP）

外观（设备表面：颜色、料迹、异物、异味）

工艺温度

产品残留（活性成分/指标成分/毒性成分/降解产物）

工艺压力

清洁剂残留

工艺流量/流速

残留溶剂

工艺时间（浸泡、洗涤、冲洗、干燥时间）

微生物残留

清洁剂浓度

干燥程度

清洁剂循环/淋洗次数

电导率、电阻率、pH 值、TOC（非专属性指标）

生产后待清洁保留时间（DHT）

细菌内毒素（无菌产品）

已清洁保持时间（CHT）

取样回收率研究与分析方法开发

清洁验证所用的取样方法与分析方法均应经过确认或验证，证明其适用于相应残留限度下的检测。

擦拭回收率：应采用与实际设备表面材质相同或表面粗糙度等同或更差的材质试样进行模拟擦拭研究；通常要求回收率不低于 70%，达不到时应更换溶解性更好的取样溶剂或优化擦拭方式；回收率确定后，计算实际残留结果时应扣除回收率（如回收率为 80%，计算结果应除以 80%）以使结果更准确、更严格；

淋洗回收率：应考虑残留物在淋洗溶剂中的溶解度，必要时进行浓缩处理，并验证浓缩步骤的回收率；

微生物与内毒素回收方法：棉签法、接触碟法与冲淋水法应分别进行回收率研究（方法示例可参照行业指南中的回收率研究方案）；

方法学要求：分析方法应对待测物质具有专属性（或经论证采用非专属性方法），灵敏度应满足检测要求（LOD/LOQ 应显著低于残留限度），并考察线性、准确度、精密度及样品溶液稳定性，确定样品的存放条件与有效期；

对于中药成分复杂、无法直接检测特定残留的品种，可选择总有机碳（TOC）、电导率等非专属性方法，但非专属性方法的限度标准设定必须科学合理，并在方案中论证其与残留物之间的相关性。

RISK

清洁验证风险管理与最差条件评估

设备表面分类与清洁策略

设备表面类型

定义与示例

清洁策略

与产品直接接触表面

直接与物料接触的表面，如提取罐内壁、混合机内壁、压片机冲模、管道内表面

清洁验证的重点，必须纳入验证；计算残留限度时应累计所有共用设备的总表面积。

与产品间接接触表面

通过载体或空气接触产品的表面，如烘箱/冻干机板层、托盘干燥器腔体、沸腾干燥机进风过滤器腔体、压片机与胶囊填充机间隙

应纳入清洁验证计划，验证程度基于风险评估确定，可采用目视、在线监测、擦拭或淋洗取样等方式。

非产品接触表面

设备外表面等

通常不要求清洁验证，但应作为清洁策略的一部分，根据设备类型、使用频率与交叉污染风险评估确定清洁频率与范围。

设备表面积测算：可将复杂设备转化为基本几何图形计算，必要时在实际测量后适当增加安全系数；测算的原始记录或经确认的供应商提供的表面积资料应作为原始数据保存。

最差条件产品与设备的评估（分组/分类法）

产品分组

开展清洁验证时，可对全部产品逐一验证，也可采用“分组/分类法”，选取组内最差条件的产品代表整组验证。采用分组法时，应对残留标记物的溶解度、毒理学数据、清洁难易程度进行风险评估，确定最差条件的产品（即最难清洁产品的残留物与最低清洁限度的组合）。具有相似活性（或毒性）、溶解性、可检测性的产品可采用相同的清洁工艺，且该工艺应满足组内最差条件产品的残留要求。

组内最难清洁产品的评估可综合考虑以下因素（不限于）：溶解度、组成占比（含量/浓度）、黏度、吸附性、吸湿性及吸湿后粘附性、颜色深浅、气味强弱、油脂与树脂含量、挥发性等。当理论数据评估无法为可清洁性提供充分证明时，应通过实验研究确定相对可清洁性：可使用与设备表面材质相同或表面粗糙度等同或更差的材质试样或设备小部件，采用与实际清洁工艺相同的清洁剂和参数进行清洁，比较各产品的相对可清洁性。亦可引入一种比组内其他产品更难清洁的最差条件产品替代物。

对难以清洁或清洁后不易达到可接受标准的具有高风险产品（如含强毒性成分、深色浸膏、强粘附性品种），应当采用专用设备。

清洁验证完成后，经评估必要时可在组内选取最低允许残留限度产品进行额外验证，或在切换组内其他产品生产时，对该产品再进行一次清洁确认（限度标准选取此产品针对组内所有其他产品的最低标准）。

设备分组

设备分组要求组内设备的设计和功能相同且清洁工艺相同。选取组内最差条件的设备，应综合考虑设备大小、结构、表面类型与特性（材质、粗糙程度等）以及设备确认情况：

如组内设备结构、表面类型和特性一致，仅大小不同，则至少应选择最大和最小两个型号（两个极端）作为最难清洁设备；

如组内设备大小、结构、表面类型和特性有足够证据证明均一致，经风险评估可选择组内一个或多个设备进行验证，组内其他设备应纳入持续清洁工艺确认。

组内引入新产品或设备

已验证过的组内引入新产品/设备，应使用与最初确定最难清洁产品/设备时相同的风险评估过程进行评估，并遵循以下原则：

引入较容易清洁的产品/设备，且新限度不严于原有限度，可采用现有清洁程序，通常需进行一个批次的清洁确认；

引入更难清洁的产品/设备，可能需要调整现有清洁工艺并重新验证；

引入新产品/设备导致现有产品清洁验证可接受标准变严时，应根据历史数据重新评估现有清洁工艺的适用性，必要时对现有产品组的清洁工艺进行调整和验证；

引入新产品/设备后，其残留限度计算方法所基于的原理应与原组内其他产品保持一致。

残留标记物的选择

残留标记物的选择是清洁验证的关键要素之一，可包括活性成分、中药提取物、辅料、工艺中间体、副产物、工艺助剂、清洁剂和降解产物等。选择原则如下：

采用专属性方法检测时，应综合评估溶解度、组成占比（含量/浓度）、黏度、吸附性、颜色与气味等因素，选取最差条件和/或风险更高的成分作为残留标记物；含毒性药材的品种应优先选择毒性成分；

当无法直接检测某些特殊残留（如中药复方成分复杂、检测成分发生降解等）时，可选择总有机碳（TOC）和/或电导率等非专属性方法，但其限度标准的设定应当科学合理；

生产中仅使用易挥发的活性成分或清洁剂时，经评估或挥发残留研究证明其挥发残留量低于允许残留限度后，可不进行残留检测；

清洁剂的残留应单独作为标记物评估，其限度计算应考虑所有与清洁剂接触的设备总表面积。

最差清洁参数

验证设计时应当考虑按最差的清洁参数条件进行验证，如：最短的手工清洁时间/最少的清洗次数、最差的清洁温度（依据温度对残留溶解性的影响判定）、最小的压力/最低的流速、最低的清洁剂浓度与体积、最长的生产时间（批次数）和最长的待清洁保留时间等。若在清洁工艺研发阶段已进行清洁参数设计空间研究，可利用已有研究数据评估减少采用最差条件的验证次数，或提供无需采用最差条件验证的理由。

待清洁保留时间（DHT）

应经过评估确定生产工艺结束至设备清洁之间的最大允许时间间隔，评估时应综合考虑产品的清洁难易程度、设备的复杂程度等因素，可选取组内最难清洁的产品和设备，或综合评估其他因素（如产品是否降解、浸膏是否干涸结块、微生物是否易滋生等）进行 DHT 验证。超过规定时间才进行清洁的，应对清洁效果进行重新评估与确认。

已清洁保持时间（CHT）

应考虑清洁后至使用前的时间间隔影响，重点关注外部污染与微生物繁殖的可能性：外部污染主要考虑设备的密封及环境情况；微生物繁殖主要考虑清洁后的干燥程度及储存条件。可综合选取组内最差条件的设备进行 CHT 验证，可接受标准中应包括微生物限度（如有）、细菌内毒素（如有）等要求。清洁后的设备应保持干燥，通常在使用清洁干燥的压缩空气（CDA）吹扫或氮气置换后存放。

阶段性生产与最大连续生产批次数

阶段性生产应考虑批间的清洁程度及可连续生产的批次数和/或时间。部分残留会因遇热、光等产生降解，且连续生产时间延长会增加设备微生物繁殖的风险（中药浸膏类尤为显著）。通常至少安排三个连续相同批次数/时间的阶段性生产实施验证。当设备用于同一中间体或产品连续生产时，应经验证确定连续生产的最多批数；达到规定批数后必须对设备进行清洁。

取样点的确定

应对设备/系统所有位置进行风险评估，选取代表性的点进行确认。取样点应为理论或实际易残留和/或难清洁的位置，基于设备材质、粗糙度、结构、清洁原理等确定，如：粗糙度差的位置、结构复杂处、难以清洗处、易残留处、产品持续接触部位、空气/液体界面处等；同时应兼顾取样操作的可实现性。取样点应结合清洁实践不断优化，并在验证方案中说明选择依据。

中药典型设备的最难清洁部位与推荐取样点参见附录 A。

EXECUTION

清洁验证的实施

清洁验证总计划

应当基于风险评估制定清洁验证总计划（可单列，或纳入验证总计划之中，或以其他形式文件呈现），并经质量管理部门审批。总计划应描述开展清洁验证的总体计划、基本原理和方法，包括产品与设备分组策略、最差条件选择原则、可接受标准的制定依据、取样与分析方法策略、验证批次数、持续清洁工艺确认与再验证的安排等。对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。

清洁验证方案

清洁验证方案应由生产车间起草，经 QC、QA 审核批准后执行，至少包括以下内容：

验证的目的、范围与概述；

验证小组成员及职责分工；

风险分析与最差条件评估结论；

待清洁的设备名称、工艺编号、资产编号、材质与内表面积，及清洁溶剂/清洁剂；

设备共用情况与产品分组/设备分组结论，各品种间转产限度矩阵；

残留标记物的选择及理由；

清洁工艺描述（步骤、清洁剂、浓度、温度、时间、流速/压力等参数）；

清洁的可接受标准及其制定理由（目测、化学残留、清洁剂残留、残留溶剂、微生物与内毒素）；

取样点的确定依据、取样方法（擦拭/淋洗）、取样面积、取样溶剂与取样液体积，以及样品编号规则；

取样后处理要求、样品存放条件与有效期；

分析方法及其确认/验证情况、回收率数据；

生产结束至清洁开始的时间间隔（DHT）、清洁后至取样的时间规定、CHT 要求；

阶段性生产/连续生产最大批次数的确认方式（如适用）；

验证次数与进度计划；

数据汇总表、偏差与变更控制要求、再验证条件。

验证次数

共用设备通常应至少连续三次清洁验证成功，方可证明清洁工艺的适用性与重现性；不允许通过多次清洗才能达到可接受标准的清洁工艺；

专用设备（仅在单一产品单一工序使用）可至少进行一次清洁确认；

阶段性生产应至少安排三个连续相同批次数/时间的生产后清洁实施验证；

组内引入较易清洁的新产品/设备且限度不严于原有限度时，通常进行一个批次的清洁确认；

研发阶段、临床试验用药品或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代完整验证。

取样方法

一般要求

取样通常包括擦拭法、淋洗法，必要时可采用空白（安慰剂）取样、直接萃取等方法；微生物与内毒素应单独取样。设备清洁验证时，擦拭法与淋洗法可结合使用（如对反应罐最难清洁部位采用擦拭取样，同时对整个罐体进行淋洗取样）。取样应由经培训的人员按批准的方案执行，取样前核对设备编号、清洁记录与请验单信息。

擦拭取样

取样器具：脱脂棉拭子（棉签杆可为不锈钢或塑料）、取样模板（按取样点形状裁剪的塑料片或塑封膜，用于界定取样面积）、取样瓶、取样溶剂；

取样面积：按方案规定执行，通常以 25 cm²（如 5 cm×5 cm）为宜，实际面积应依据取样部位确定并用于限度换算；

操作要点：将拭子按在取样界面上，平稳缓慢地沿水平方向移动擦拭；翻转拭子，沿垂直方向再擦拭一遍，覆盖整个取样表面；再取一支干拭子同法擦拭；将拭子头置入取样瓶，盖紧并标识；

取样后处理：用纯化水浸湿脱脂棉擦拭取样表面，再用干脱脂棉擦净，以免取样溶剂残留于设备表面；该处理方式应在方案中明确；

取样时机：设备清洁结束后应在方案规定的时间内取样（通常在 8 小时内，最长不超过 24 小时，具体依设备及环境情况确定）。

淋洗取样

以收集最后一次清洗液作为测试样品，取样时应考虑残留物在淋洗溶剂中的溶解度；当限度低于检测方法灵敏度时，可采用必要的浓缩处理，并验证浓缩步骤的回收率。淋洗取样的优点是设备的整个表面均可被取样。对于反应罐类设备：先完成擦拭取样，再加入淋洗溶剂，按规定的温度与时间回流/循环后收集淋洗液；设备应能完全排空。淋洗设备、溶剂体积与取样量应在方案中明确规定。

空白与微生物取样

空白（安慰剂）取样可用于评估难以直接取样的部位；微生物与内毒素取样应采用经验证的棉签法、接触碟法或冲淋水法，取样后按规定的条件存放并在有效期内检测。

分析方法与检验

优先选择专属性方法（如 HPLC、UV 等）检测残留标记物；中药成分复杂、无法确定残留物化学名称时，可结合总杂质检查或采用 TOC、电导率等非专属性方法；

应检查方法的专属性与灵敏度。检测不出残留物并不能说明设备表面不存在残留，只说明样品中残留量低于方法的检测限；因此必须对方法进行挑战性实验，证明取样方法能从设备表面回收污染物及其回收率；

应对分析方法与取样方法进行联合考察，确认污染物能从设备表面稳定、重现地回收；

QC 应在样品有效期内完成检测并出具检验报告。

清洁验证报告

验证完成后应出具最终验证报告，给出清洁工艺是否已成功验证的结论，并以验证数据支持该结论。报告至少应包括：概述、验证范围、依据的方案名称与编号、实际进度、验证前准备工作完成情况、目测检查结果、各取样点的化学残留/清洁剂残留/残留溶剂/微生物检测结果汇总与结论、偏差与变更情况、验证结论与建议（含后续转产清洁应执行的清洁 SOP 编号）、再验证条件及附录清单。

CRITERIA

可接受标准

应根据生产设备和产品的实际情况，制定科学合理、能够实现且能通过适当方法检验的限度标准。普遍接受的可接受标准包括：目视检查限度、活性物质和/或清洁剂等残留限度、微生物和/或细菌内毒素限度。

目视检查（VRL）

目视检查是清洁验证限度的首要可接受标准，但通常不能作为单一可接受标准使用；

方法：观察时应考虑表面位置与特性、环境照度、观测距离、观测角度及观测人员视力；建议采用内窥镜、相机或摄像头等技术手段提高可靠性；被检查表面应为干燥表面，如无法干燥应说明理由；

标准：设备表面无可见残留物、无可见异物与料迹、表面干燥；对颜色深或气味明显的中药品种，可将“无可见色斑/色渍”“无异味”作为补充判定项；

VRL 研究：对于深色浸膏等着色性残留，建议开展可见残留限度研究——在设备材质试样上制备系列已知浓度的残留溶液，干燥后由多名检查者在规定的照度、距离与角度下判定可见/不可见，确定 VRL（μg/cm²），并将 VRL 与计算所得残留限度比较，取更严者作为控制依据，同时在方案中记录研究方法与结论。

活性成分/毒性成分残留限度

残留限度应在分析可获得数据的基础上选择适当方法计算：优先采用基于毒理学数据（PDE/ADE）的方法；当无法获得 HBEL 时，可依次采用日治疗剂量法、LD50 法或一般限度（10 ppm）法；研发早期数据有限时可谨慎采用 TTC 法。各方法计算结果的比较与选用原则见 9.2.2，计算公式汇总见附录 B。

限度的换算

确定 MACO 后，除以共用设备总表面积，得到单位面积限度（SAL）：

SAL（μg/cm²）＝ MACO（μg）÷ 共用设备内表面积总和（cm²）

擦拭样品残留限度（μg/mL）＝ SAL（μg/cm²）× 取样面积（cm²）÷ 取样液体积（mL）

淋洗样品残留限度（μg/mL）＝ SAL（μg/cm²）× 淋洗设备内表面积总和（cm²）÷［淋洗液体积（L）×1000］

当残留限度计算结果过高、与实际情况不相关或中间体毒性数据未知时，适用通用限度方法（通常取 10 ppm）。计算残留限度时应综合考虑所有“后续产品”，评估时综合考虑每一种后续生产产品的相关因素组合；若后续产品不确定，至少应考虑下一产品。当验证结果不能满足所计算的最低限度时，可考虑在程序文件中限定后续生产产品的生产顺序。

限度值的确定原则

当基于毒理学计算的残留限度值低于传统限值（1/1000 最低日治疗剂量、10 ppm 等）时，应采用基于毒理学计算的残留限度值；

当毒理学计算的残留限度值高于传统限值时，可选择继续采用传统限值，也可经充分科学的风险评估后采用毒理学计算的限值，并可将传统限值设为警戒限；

同一设备涉及多品种转产时，应对所有转产组合计算限度，取最小值作为该设备的验证可接受限度（转产限度矩阵）；

除活性物质残留外，还应考虑毒性成分（如某些中药的毒性成分）、清洁剂、残留溶剂的残留限度；

计算清洁剂残留限度时，应考虑所有与清洁剂接触的设备总表面积。

清洁剂残留限度

清洁剂残留限度应基于其毒理学数据（PDE/ADE）或 LD50 数据计算，或采用可接受的安全阈值。限度设定应可实现、可检测，并考虑清洁剂在设备表面的累积效应。常用的可接受做法包括：以清洁剂 PDE/ADE 计算 MACO；或以最终冲洗液电导率/pH 与饮用/纯化水本底一致作为冲洗终点判定，并以化学残留限度作为确认依据。

残留溶剂限度

可根据毒性计算设定残留限度，或采用 ICH Q3C 的数值建立溶剂可接受标准（使用前应评估其适用性）；

对于挥发性有机溶剂，当有充分理由（基于对工艺的理解及适当的研究）确定可充分挥发时，可不设定限度，如使用乙醇或异丙醇进行最终冲洗或擦拭，或下一产品生产前使用相同溶剂冲洗；

设定限度时应记录评估依据与研究数据。

微生物与细菌内毒素限度

有微生物项目控制的产品，其生产设备在进行清洁验证时应同时确定微生物可接受标准，可参照产品的微生物限度标准确定；清洁的微生物验证应与化学残留验证同步进行；

取样一般采用棉签擦拭法、淋洗液取样或接触碟（压痕）法，回收方法应经验证；

可接受标准由企业根据产品给药途径、产品微生物限度标准、生产环境级别及历史数据制定，并在验证方案中说明制定依据。示例：非无菌中药口服固体制剂设备表面可采用棉签法 ≤100 CFU/25 cm²、淋洗水 ≤100 CFU/100 mL（该数值仅为示例，须经风险评估并结合历史数据论证后确定）；

无菌产品或需控制细菌内毒素的品种，应设定细菌内毒素限度，并结合 CHT 验证确认清洁后至使用前的微生物与内毒素水平；

中药浸膏、含糖、含蛋白类残留易滋生微生物，应特别关注清洁后干燥、存放条件与生物膜风险，必要时在清洁工艺中设置消毒剂或热水冲洗步骤。

专用设备与特殊情形

专用设备（只在单一产品单一工序使用）可仅进行目测检查与必要的确认；专用且产品质量稳定的设备，可采用目检法确定可接受限度；

对于高毒性、难检测或难清洁的产品，应优先采用专用设备，并至少进行一次清洁确认；

临床研究用药品、研发阶段或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证；当清洁验证不切实际时，应采用清洁确认直至完成清洁验证。

MONITORING

持续清洁工艺确认

日常监测

清洁程序经验证后应在适当的时间间隔进行监测，确认其日常生产中持续有效；

设备的清洁程度可通过 QC 检测或目测检查；目测能检出取样和分析方法难以发现的、集中在小面积上的严重污染，因此日常目测检查不可缺少；

可用历史数据进行回顾，证实清洁程序切实有效；

持续清洁工艺确认中获取的数据可用于研究延长待清洁保留时间或减少取样点等策略，并据此评估和调整控制措施；

毒理学数据的更新可能改变最初的清洁限度，应定期更新并维持清洁限度的合理性。

变更控制

已验证清洁工艺的变更应按《变更控制程序》进行风险评估，评估对清洁效果及其他产品的影响程度，确定是否需要再验证。需评估的要素包括：关键操作、设备、物料（活性成分、中间体、试剂、清洁剂）及其他可能影响清洁效果的参数。

变更示例

可能的评估行动

清洁剂种类、浓度或供应商变更

重新评估清洁效果，必要时重新开展清洁工艺验证

清洁步骤、时间、温度、流速/压力等参数变更

评估是否仍属验证范围内，必要时补充验证

设备重大变更或材质、粗糙度变化

重新评估最难清洁部位与表面积，必要时再验证

引入更难清洁的产品或更低限度（更高风险）的产品

重新评估产品分组与最差条件，可能需调整并验证清洁工艺

生产工艺重大变化导致引入新的杂质或降解产物

重新评估残留标记物与限度，必要时再验证

检测方法或可接受标准变更

重新确认方法与限度的一致性，必要时再验证

法规或指南有新要求

按新要求评估并实施

阶段性生产批次数或连续生产时间延长

对更长的批次/时间进行清洁验证

定期回顾审核

应定期（建议每年，或结合产品质量年度回顾）对清洁验证状态进行回顾审核，内容包括：验证状态清单、日常监测数据趋势、偏差与变更、清洁失败与 CAPA、DHT/CHT 的符合性、毒理学数据更新情况；

应根据回顾结果评估清洁限度是否仍保持在适当水平，控制水平（检测频率与方法）应与现有风险水平相适应；

清洁程序经验证后应定期对其有效性进行确认：可依据上次清洁验证方案中规定的方法重新进行一个批次的确认（建议周期不超过五年），以判断该清洁程序的持续有效性。

再验证

出现下列情形之一时，应考虑实施再验证：

清洁程序发生显著改变（如改变清洁剂、清洁剂浓度、操作参数、清洗步骤等）；

设备有重大变更；

增加了相对更难清洁或限度更严的产品；

生产工艺发生重大变化，可能引入新的杂质或降解产物；

检测分析方法或可接受标准发生变更；

法律法规或监管要求有新的规定；

清洁程序定期监控数据出现负面趋势；

其他经评估需要进行再验证的情形。

RECORDS

文件与记录管理

生产车间负责起草设备清洁规程及清洁操作记录，起草清洁验证方案与报告；

QC 依据批准的清洁验证方案起草擦拭/淋洗回收率确认方案、样品溶液稳定性方案、清洁验证分析方法确认（验证）方案并组织实施，完成相应报告；

按 QC 完成的确认报告评估是否需要更新清洁验证方案；组织涉及清洁验证操作与控制的各岗位人员培训，确认培训合格后，由 QA 签注验证方案执行日期；

批准后的清洁验证方案下发至生产车间、QC、QA，原件由 QA 归档；验证方案与报告按验证管理程序的编号规则编号管理，建立验证管理台账，确保文件号的唯一性与有效性；

清洁记录应至少包括：所清洁的设备与区域、清洁原因、执行人员与时间、所依据的清洁 SOP、先前生产的产品（如适用）、清洁有效期；

如需增补或评估，应开启 CAPA 进行跟踪。

APPENDIX

附录

附录 A　中药典型生产设备与最难清洁部位示例

下列部位为常见示例，实际取样点应结合设备结构、清洁原理与生产观察结果确定，并在方案中说明选择依据。

设备类型

典型材质

最难清洁/推荐取样部位

选择依据

提取罐/多功能提取罐

不锈钢/搪玻璃

罐体内壁液面位置（空气/液体界面）、出渣门密封面与铰链处、搅拌（如有）上部外壁、出液口与底阀内壁、泡沫捕集器/冷凝器连接管

液面处残留易干涸结块；出渣门与阀门为死角，清洁剂难以充分接触

浓缩罐/真空浓缩器/蒸发器

不锈钢

罐壁液面以上部位、视镜口内壁、加热列管或夹套侧（间接接触面）、出料口与管道内壁

浓缩后浸膏黏度大、易焦糊附着，液面以上易形成干涸残留

醇沉罐/水沉罐

不锈钢

罐体内壁液面位置、搅拌桨与轴的上部、出液口/上清液出口管、底部排渣口

醇沉后析出物黏附性强，易沉积于底部与搅拌死角

配液罐/贮罐/计量罐

不锈钢/搪玻璃

封头与筒体连接处、搅拌轴上部、液位计/视镜接口、出料口与阀门、罐顶喷淋球覆盖盲区

喷淋覆盖不到的区域与螺纹/接口缝隙易残留

管道与阀门系统

不锈钢

弯头、三通、变径处、阀门阀体与阀座、垫片/密封圈接触面、盲管与最低排空点

湍流不足处及垫片界面易积液、积料，且排空困难

粉碎机/超微粉碎机/筛分机

不锈钢

粉碎腔内壁与齿盘、筛网与筛框结合处、出料口、密封与轴承座周边（间接接触面）

药粉易嵌入缝隙、吸湿后结块；筛网孔眼残留难清除

混合机（槽型/V型/三维）

不锈钢

混合腔内壁与死角、搅拌桨叶背面与轴套、出料口与蝶阀、密封条与端盖结合处

半浸膏与药粉混合物易在死角和桨叶背面粘附

制粒机（湿法/干法）/整粒机

不锈钢

制粒腔内壁、搅拌桨与切刀背面、筛网与出料口、加料斗内壁

湿颗粒黏附性强，切刀与筛网缝隙易积料

沸腾干燥机/流化床

不锈钢

物料槽内壁与分布板、滤袋（捕尘袋）与吊挂装置、进风过滤器腔体（间接接触面）、视镜与排风口

细粉易附着于滤袋与分布板；间接接触面需纳入风险评估

热风循环烘箱/托盘干燥器

不锈钢

腔体内壁与搁架（间接接触面）、托盘与内壁贴合处、风道与回风口、门封条

腔体属间接接触面，验证程度按风险评估确定

喷雾干燥塔/带式干燥机

不锈钢

塔壁与锥体下料口、雾化器/喷头周边、旋风分离器与管道、滤袋、输送带与刮板

浸膏易在塔壁结焦，下料口与分离器死角易积料

压片机

不锈钢

冲模与中模孔、加料器与饲料靴、转台表面与刮粉器、吸尘口与间隙（间接接触面）

细粉嵌入冲模孔与间隙，是交叉污染高风险点

胶囊填充机

不锈钢

计量盘与充填杆、模块孔、料斗与螺旋下料口、吸尘与间隙（间接接触面）

药粉残留于计量机构与模块孔

包衣机（高效包衣锅/流化包衣）

不锈钢/特氟龙涂层

锅体内壁与挡板背面、喷枪与喷杆、排风与过滤网、锅体开孔与视镜

包衣液干涸后极难清除，喷枪与挡板背面为典型盲区

丸剂设备（制丸机/搓丸/抛光）

不锈钢

制丸腔与螺旋推进器、出条嘴与切丸刀、抛光滚筒内壁与筛网

含糖、含浸膏丸料黏附性强，切刀与推进器缝隙易积料

分装/灌装设备

不锈钢/玻璃

料斗与计量泵/活塞、灌装针头与阀体、密封圈与垫片、输送管道与接头

液体制剂易在阀体和密封界面残留并滋生微生物

滤器/离心机

不锈钢/滤材

进料口内壁、滤板/滤布与壳体结合处、托盘与内壁贴合处、出料口管道内壁

滤材与壳体结合处为死角，湿物料易残留并滋生微生物

工器具（周转桶/铲/勺/托盘）

不锈钢/塑料

内壁转角与焊缝、把手与加强筋背面、桶底与桶壁交界处

转角与焊缝易残留，塑料件需评估材质相容性与粗糙度

附录 B　残留限度计算公式汇总

方法

计算公式

适用条件

说明

基于 HBEL（PDE/ADE）法

PDE ＝ PoD × 体重调整系数 ÷（F1×F2×F3×F4×F5）；ADE ＝ PoD × 体重调整系数 ÷（UFc×MF×PK）；MACO ＝（PDE 或 ADE 前一产品 × MBS 后一产品）÷ TDD 后一产品

首选方法，可获得毒理学数据时

PoD 首选 NOEL/NOAEL；体重调整系数通常取 70 kg；因子取值见附录 C

千分之一日治疗剂量法

MACO ＝（TDD 前一产品 × MBS 后一产品）÷（SF × TDD 后一产品）

可获得日治疗剂量、无 HBEL 时

SF 一般取 1000（口服）；可按给药途径调整

LD50 法

NOEL ＝（LD50 × BW）÷ 2000；MACO ＝（NOEL 前一产品 × MBS 后一产品）÷（SF × TDD 后一产品）

仅有急性毒性数据（清洁剂、中间体、溶剂等）

BW 取 70 kg；2000 为经验常数；SF 按给药途径取 10～10000

一般限度（10 ppm）法

MACO ＝ MAXCONC × MBS 后一产品

计算值过高、与实际情况不相关或毒性数据未知时

MAXCONC 通常取 10 ppm（10 μg/g 或 mg/kg）

TTC 法

MACO ＝（TTC × MBS 后一产品）÷ TDD 后一产品

研发早期、毒理与活性研究数据有限时

应谨慎使用；获得新的毒理学数据后须重新计算

注：MACO 为上一产品可带入下一产品的最大允许残留量（mg）；MBS 为下一产品的最小批量（mg）；TDD 为日标准治疗剂量（mg/天）；SF 为安全系数。确定 MACO 后按 9.2.1 换算为单位面积限度及擦拭/淋洗样品限度。

附录 C　ADE 与 PDE 公式因子参考取值表

因子

含义

常用取值区间

取值含义说明

考虑种群间外推的不确定性

2～12

从动物外推至人，一般取 5（大鼠→人）或 10

个体间差异

1～10

人群个体敏感性差异，一般取 10

短期接触重复剂量毒性研究的外推

1～10

研究周期不足时取值，给药周期越短取值越大

严重毒性情况下的系数

1～10

用于非遗传毒性致癌性、神经毒性或致畸性等严重毒性

未建立 NOEL 时的可变系数

1～10

仅有 LOEL/LOAEL 时按外推需要取值

UFc

综合不确定度（ADE 公式）

按评估确定

反映种属间差异、亚急性外推慢性、LOAEL 折算 NOAEL、数据完整性等综合补偿

修正因子（ADE 公式）

1～10

表达未被其他因子覆盖的不确定因素

药代动力学因子（ADE 公式）

按评估确定

与给药途径相关的药代动力学修正

附录 D　清洁验证方案与报告目录（建议）

清洁验证方案目录

清洁验证报告目录

1 概述；2 验证目的；3 验证范围；4 验证小组成员及职责；5 风险分析与最差条件评估；6 验证计划；7 验证可接受标准（内表面积、共用情况、转产限度矩阵、取样点、残留限度换算）；8 验证前准备工作；9 验证内容（清洁、目测、取样、检验、数据汇总）；10 偏差及变更控制；11 签名对照表；12 参考文件；13 再验证；14 附录（内表面积计算、目测检查点示意图、擦拭取样点示意图、目测及擦拭取样记录、淋洗取样记录、残留检测结果汇总表）

1 概述；2 验证范围；3 验证方案名称及编号；4 验证实际进度；5 验证前准备工作；6 验证内容（目测检查、残留标记物残留、清洁剂残留、残留溶剂、微生物与内毒素）；7 偏差及变更控制；8 验证结论及建议（含转产应执行的清洁 SOP 清单）；9 再验证；10 附录清单

REFERENCES

参考文件

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录《确认与验证》；

国家药品监督管理局食品药品审核查验中心《清洁验证技术指南》（2025年1月）；

ICH Q7《活性药物成分良好生产规范指南》；ICH Q9《质量风险管理》；ICH Q3C《残留溶剂》；

EMA《用于共用设施中生产不同药品的风险识别的基于健康的接触限值设定指南》；

ISPE 指南《清洁验证生命周期——应用、方法和控制》（2020）；ISPE Baseline® Guide Vol.7《基于风险的药品制造》（Risk-MaPP，第二版）；

ASTM E3106-18《基于科学和基于风险的清洁工艺开发和验证标准指南》；ASTM E3219-20《基于健康的接触限值（HBEL）推导标准指南》；

PIC/S PI 006-3《验证主计划、安装与操作验证、非无菌工艺验证、清洁验证》；PIC/S PI 052-1、PI 053-1（HBEL 评估与实施）；

《中华人民共和国药典》相关通则（微生物限度检查法、残留溶剂测定法等）；

公司内部文件：《验证管理程序》《变更控制程序》《偏差管理程序》《CAPA管理程序》《设备清洁操作规程》等。

REVISIONS

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