核酸药物化学修饰与递送系统高级培训10月17-18日线上直播

核酸药物化学修饰与递送系统高级培训

10月17日- 18日直播

邀请函

各有关单位：

核酸药物作为生物医药领域的颠覆性技术，近年来在mRNA疫苗、siRNA疗法等方面取得突破性进展。然而，核酸分子体内稳定性差、跨膜递送效率低、靶向性不足等核心瓶颈，始终制约着其临床转化。其中，化学修饰与递送系统是决定核酸药物成药性的两大关键支柱——前者通过结构优化提升核酸的酶解抗性与翻译效率，后者借助载体设计实现组织的精准靶向与可控释放。二者深度耦合、协同演进，构成了下一代核酸药物设计的核心逻辑。

本次学术会议聚焦"核酸药物化学修饰与递送系统"这一主题，汇聚药物化学、纳米材料、分子生物学及临床转化等多学科力量，围绕新型修饰策略、递送载体创新、修饰-递送协同优化及产业化路径等关键议题展开深入交流，旨在推动领域关键科学问题的凝练与技术瓶颈的突破，加速核酸药物从实验室走向临床。详细通知如下：

主办单位

药成材信息技术（北京）有限公司

北京华夏凯晟医药技术中心

支持单位：

中国化工企业管理协会医药化工专委会

会议时间

会议地点：线上直播

会议时间：2026年10月17日- 18日

培训证书

培训结束后，学员可登录协会系统官网查看或下载培训证书。

会议大纲与讲师介绍

Day 1 化学修饰（6h）——序列就是 API

模块 1｜导论与法规全景

1.核酸药物三大模态：ASO / siRNA（小核酸）、mRNA、适配体，修饰诉求差异

2.为什么必须修饰：天然核酸在人体内极易被核酸酶降解

3.法规层级与注册路径（化学药申报 vs 生物制品）；ICH 不适用项的实务处理

4.全球监管对齐趋势：CDE 草案与 EMA 草案框架高度重合

模块 2｜化学修饰的三层结构

1.磷酸骨架修饰：硫代磷酸酯（PS）——提高核酸酶稳定性、增强血浆蛋白结合

2.核糖 / 糖环修饰：2′-OMe、2′-F、2′-MOE、LNA / 桥环、cEt（constrained ethyl）

3.碱基修饰：嘧啶 C5 甲基、假尿苷（Ψ）、N1-甲基假尿苷（mRNA 免疫原性调控）

4.修饰位点的「双刃剑」：MOE 在某些位置影响 siRNA 的 RISC loading；按机制选型

5.PS 立体化学：Rp / Sp 非对映异构体混合物 vs stereopure（立体纯）；EMA 要求 PS 二聚体表征，CDE 要求评估异构体分布及重现性

6.设计练习：Gapmer 架构（中心 8–14 nt DNA gap + 两端修饰「翼」）

模块 3｜固相合成工艺

1.起始物料：核苷亚磷酰胺单体、GalNAc、固相载体；反应性杂质可延续至 API、下游难去除

2.固相合成「四步循环」：脱保护→ 偶联 → 氧化 / 硫代 → 封端

3.后处理：氨解脱保护、色谱纯化（SAX / RP-HPLC）、超滤脱盐、冻干

4.双链核酸（siRNA）：两条单链合成 + 退火（Annealing）

5.新兴路线：化学酶连接法（CDE 已明确关注「酶引入杂质」「短片段作中间体控制」）

6.工艺表征 / DoE、批量设定（设备能力、罕见病小批量现实）

模块 4｜特性鉴定与质量研究

1.结构确证：序列正确性、分子量、二硫键 / 高级结构（CD、DSC）

2.杂质「双轨」策略（siRNA）：非变性条件（非变性 IP-RP-HPLC、SEC、CE）→ 控单链残余；变性条件（阴离子交换 AX-HPLC）→ 考察纯度与杂质

3.杂质分类（EMA 四分类）：Class I（缺核苷酸 / 单链，= 主要代谢物）、Class II（天然结构元素如 PO 杂质）、Class III（序列变体 n-1 / n+1）、Class IV

4.报告 / 鉴定 / 界定阈值：0.2% / 1.0% / 1.5%；Class I、II 即使超界定限度无需进一步界定

5.多方法正交（orthogonal）组合：单一方法不足，IP-RP-HPLC + MS/MS + NMR

6.含量测定：HPLC 优于 UV（有关物质控制专属性不及传统小分子）

7.残留溶剂（Q3C）、元素杂质（Q3D，ICP-MS）、致突变杂质（M7）

模块 5｜稳定性 / 变更 / 可比性

1.稳定性：遵循 ICH 稳定性原则；原料药高温易降解，一般不能终端灭菌 → 过滤除菌

2.临床试验期间变更：尽早锁定工艺；变更三层面——结构确证对比 / 质量对比（杂质谱可比性）/ 稳定性对比

3.案例研讨：供应商 / 工艺重大变更 → 何时触发非临床 / 临床桥接

Day 2 递送系统（6h）——递送决定能去哪

模块 6｜递送策略总览

1.三类药物学手段：无载体（裸露）/ 功能分子偶联 / 载体封装

2.修饰 vs 递送的分工：前者解决稳定性与效力，后者解决靶向与细胞摄取

3.监管特殊性：LNP 结构多样性、佐剂样功能、mRNA-脂质复合物结构复杂性

模块 7｜LNP 脂质纳米颗粒

1.四组分：可电离脂质 / 辅助脂质 / 胆固醇 / PEG-脂质

2.自组装原理：可电离脂质在酸性条件与 mRNA 组装；关键工艺参数：缓冲液 pH、物料浓度、混合流速与流速比、稀释倍数

3.脂质辅料全链条控制（CDE 重点）：结构确认（IR、NMR、MS）、纯度 / 含量、工艺 / 降解 / 氧化杂质、重金属、内毒素

4.可电离脂质异构体：手性或结构异构体→ 异构体比例 / 含量控制（安全性与效力差异时）

5.PEG-脂质：链长、连接方式（酯键 / 酰胺键）、聚合度、端基取代率 → 影响稳定性 / 递送效率 / 免疫原性

6.供应商锁定：生产商工艺与杂质谱差异大，变更须全面质量研究

7.纯化（超滤换液）与冻干（保护剂、冻干前后 CQA 对比）

8.LNP 关键质量属性（CQA）：微观形态（冷冻电镜 Cryo-EM）、粒径 / 分布、颗粒数 / 浓度、脂质均匀性、包封率、mRNA / 脂质比、载药量、表观 pKa、Zeta 电位、表面 PEG 密度

9.当前局限：肝外靶向（肝外递送仍是行业痛点）

模块 8｜偶联递送与新型系统

1.GalNAc 肝靶向：三价 GalNAc 簇 → ASGPR 受体 → 肝细胞（效力提升 10–60 倍）

2.GalNAc-ASO 作为「肝细胞靶向前药」：血浆中不解离、肝内代谢释放母体 ASO

3.其他偶联：PEG、脂肪酸、抗体偶联核酸

4.非 LNP 体系：脂质体、聚合物纳米粒、脂质多聚体；非病毒 vs 病毒载体

5.前沿：自复制 RNA、环状 RNA、体内 CAR-T（LNP 靶向 T 细胞）

模块 9｜mRNA 模块——修饰与递送的交汇

1.模板设计：抗原序列、密码子优化、关键元件（Cap、UTR、poly(A) 尾）、序列验证（Th1 / Th2 偏倚、ADE / VAED）

2.mRNA 序列修饰与翻译准确性、免疫原性（Ψ 的 off-target 风险讨论）

3.体外转录工艺、加帽 / 加尾、纯化、完整性

4.mRNA-LNP 杂质谱全景：截短 / 聚集体 / 长 RNA / dsRNA / 加帽不完全、蛋白酶 / DNA 模板残留、脂质杂质（氧化物 / 降解物 / 酯交换产物 / mRNA-脂质加合物）、Empty LNP、环状 RNA 特有杂质

5.生物学活性：体外抗原表达、体内效力（体液 / 细胞免疫）

模块 10｜质量标准体系 + 注册与答疑

1.三层放行标准：模板质粒 / mRNA 原液 / 制剂成品（鉴别、含量、包封率、粒径、完整性、脂质杂、无菌、内毒素）

2.寡核苷酸原料药 vs 制剂质量标准对照

3.QbD + DoE：CQA / CMA / CPP 关系、设计空间；IND 阶段 CMC 要点（起始物料 CoA、质粒来源与序列注释、定量 CPP / IPC）

4.国内已上市参考品种复盘：诺西那生钠、英克司兰钠、托夫生、芬妥司兰钠、依普隆特生、普乐司兰钠（2019–2026）

问题答疑

讲师介绍（持续更新）

孟昭玥头部CRO担任体外及PD检测平台负责人，擅长小核酸药物的临床前研发与药效学评价。有丰富的PD生物标志物检测方法开发经验，涵盖细胞、组织及体液等多维度的药效评估体系，为药物的靶向性验证及药效动力学(PK/PD)关系分析提供核心数据支持。主导搭建的高通量及高灵敏度检测平台，有效缩短了早期分子的体外筛选周期。截至目前，已累计承担超过20个小核酸药物的IND申报项目，在多靶点、多适应症的产品管线中，成功交付了高质量的药效学报告，助力多个化合物顺利进入临床开发阶段。协会特邀专家。

会议费用：

会务费：4000元/单位（会务费包括：培训、研讨、电子版资料、电子版培训证书、一年视频回放等）；（为了给企业节约学习成本及方便工作安排可以投屏全员观看+视频回看一年）

会议指定账户

汇款备注：核酸药物

户名：北京华夏凯晟医药技术中心

开户行：中国工商银行股份有限公司北京玉泉路支行

账号：020 006 300 920 0091778

* 单位名称和纳税人识别号请认真核对，以便开具发票。

会议说明

1、理论讲解,实例分析,专题讲授,互动答疑

2、主讲嘉宾均为行业内资深专家，欢迎来电咨询

3、企业需要内训和指导，请与会务组联系

本次活动邀请相关企业参加

欢迎发送公司名称+姓名+电话预登记。短信、微信、邮件报名登记

联系人：张伟18201571093

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